Discussion de la Littérature scientifique au sujet des bêta-bloquants (ou bêta-bloqueurs)

Dr Bernard Auriol

 

Chapitre 1

 

1- 010

 

A la suite de travaux d'Ahlquist en 1948 qui émettait l'hypothèse de deux types de récepteurs adrénergiques (1) [les nombres entre parenthèses renvoient aux item de la bibliographie] de nombreux travaux ont permis d'utiliser en clinique des stimulants ou bloquants électifs soit des récepteurs bêta, soit des récepteurs alpha du système ortho- sympathique (51) (52) (72) (86) (156).

Les drogues bêta- bloquantes ont d'abord été exclusivement utilisées pour leurs effets périphériques, avec le postulat qu'elles n'en avalant point d'autre ou que si d'autres effets existaient ils pouvaient ctre négligé.

 

 

1- 020

 

C'est ainsi que les principales indications du propranolol, de l'alprénolol, du pronéthanol, du pindolol, etc... sont aujourd'hui du domaine du cardiologue : traitement da l'angor et des coronarites en général, traitement de certains troubles du rythme (en particulier les tachycardies sinusales, y compris celle de l'hyperthyroïdie)e hypertensions artérielles neurotoniques, etc... (3) (9) (16) (26) (33) (49) (55) (77) (117) (130) (143) (144) (146) (158) (159), etc...

 

 

1- 030

 

On a constaté que, chez ces malades souvent anxieux, l'administration de bêta bloquants avait un effet anxiolytique (30) (31) (42) (68) (98) (137) (143) ; mais le problème était posé de savoir s',il s'agissait d'un effet central ou d'une conséquence de ce ralentissement du pouls qu'ils provoquent (99). On pouvait invoquer par ailleurs la sécurisation de l'angoreux moins soumis aux risques de crise grâce à cette thérapeutique.

 

 

1-031

 

Les études qui mettent en évidence l'effet anxiolytique du propranolol ou d'autres bêta- bloquants, même en dehors de la sphère cardio- vasculaire, sont nombreuses et indiscutables.

 

Carlsson et al. (83) a effectué une étude à double insu chez les alcooliques en période de sevrage qui montre, après trois semaines de traitement par placebo et propranolol (160 mg) une nette différence quant à l'anxiété. Granville- Grossman et Turner avaient montré (68) que le propranolol est plus actif qu'un placebo sur l'anxiété de patients névrotiques et sur leurs symptômes neuro- végétatifs.

 

Les symptômes du sevrage alcoolique (comme du sevrage tabagique et comme tout sevrage , y compris celui de nourriture non toxique : le 'ramadan' suscite des bagarres dans les rues de l'islam) sont essentiellement, en dehors de cette anxiété soulignée dans notre texte, la dépression et les troubles du caractère, l'hypersympathicotonie avec tachycardie et transpiration.

 

L'anxiété et la dépression cèdent au propranolol, non les troubles du caractère. H.J. Gros a montré sur deux sujets que le propranolol inhibait l'effet euphorisant de l'héroïne, induisait une somnolence et permettait de diminuer le besoin violent de drogue lorsqu’on opère le sevrage (Lancet 16 9 72 p.564) On n’observe aucun effet sur les symptômes aigus du sevrage.

 

L'éphidrose palmo- plantaire de trois sujets ne s'améliore pourtant pas avec du propranolol, quoique il s'agisse à l'évidence d'un symptôme d'angoisse (99).

 

Carlsson et Johansson (30) montrent également une action nettement plus significative du propranolol (160 mg) que d'un placebo sur l'anxiétété tension et la dépression. Suzman montre, à propos de 130 patients que le propranolol (40 à 320 mg) peut éliminer les symptômes somatiques et psychologiques de la série anxiété - tension. Une rémission durable après l'arrêt du traitement fut parfois observée. Il pense que ses recherches prouvent la médiation bêta- adrénergique des symptômes de l'angoisse. Les traits phobiques, obsessifs ou compulsifs n'étaient pas modifiés par cette thérapeutique (137).

 

Enfin Wheatley (157) trouve le propranolol aussi actif que le chlordiazépoxide (30 mg de propranolol pour 10 mg de chlordiazepoxide) pour lutter contre l'anxiété.

 

De même les sujets âgés voient leurs capacités d'apprentissage augmentée sous l'effet anxiolytique, ou sympathicolytique du propranolol (42).

 

 

1- 040

 

L'activation ("arousal") du système nerveux autonome orthosympathique (sécrétion d'adrénaline) a pour conséquence une mobilisation dos acides gras libres du sérum (Free Fatty Acids : FFA). L'hypothèse d'Eis et collaborateur est que cette mobilisation excessive nuit aux performances intellectuelles. Constatant que le propranolol diminue les FFA et augmente les performances de sujets âgés, ils pensent qu'on peut soutenir l'hypothèse qu'il existe un lien causal entre ces deux phénomènes : les performances sont meilleures parce que les FFA sont plus bas. (42) (112). L'interprétation de Marsden (99) paraît tout aussi plausible, sinon absolument évidente : les bêta- bloquants augmentent les performances en diminuant l'anxiété et, par ailleurs, ils diminuent la concentration en FFA, la tachycardie et influent sur nombre de paramètres périphériques dont la part dans l'anxiété n'est que secondaire (symptomatique) (88).

 

 

1- 050

 

Pitts et Mac Clure (79) lient quant à eux les symptômes de l'anxiété à une hyper - lactacidémie. Ils peuvent reproduire un état anxieux chez des névrosés en phase de rémission par des perfusions d'acide lactique. Or le propranolol, s'il ne modifie pas le taux d'acide lactique au repos, prévient son augmentation après un exercice physique (33) (57) (58). Gross et Fermer (69) critiquent sévèrement l'expérimentation et les conclusions de Pitts alors que Fink et coll. s'y associent (50). Pour B.E. Léonard (89) l'hyperlactacidémie est en effet liée à une hypersympathicotonie transitoire que supprimerait le propranolol.

 

A la lumière de ces discussions, de ces résultats et en tenant compte des travaux de Rahe R.H. et coll. (119 bis) qui ont montré qu'il n'y avait pas de rapport entre la lactacidémie et l'indice de névroticisme, il semble raisonnable d'admettre que l'hyperlactacidëmie est un effet de l'émotion, de l'anxiété, de l'effort et de la fatigue et que le propranolol agit, à la fois sur l'anxiété "centrale" et sur ses effets périphériques, ou certains d'entre eux.

 

 

 

Classification des bêta-bloqueurs selon Fitztgerald (51 )

 

Groupe 1

bêtalytiques avec effet de membrane et action bêtaminétique

pronéthalol
alprénolol
oxprénolol

Groupe 2

bêtalytiques avec effet de membrane sans effet bêta- mimétique

propranolol

Groupe 3

bêtalytique sans effet de membrane mais bêtamimétiques

pindolol

Groupe 4

bêtalytiques purs

sotalol

Groupe 5

bêtalytiques sélectifs

practolol

 

 

1- 060

 

Léonard (89) explique l'effet "central" sur l'anxiété par l’effet "central" sur le métabolisme glucidique cérébral. Ce dernier serait contrôlé par le système adrénergique, via l'adénylcyclase. Ainsi s'expliquerait l'effet que l'on vient de discuter du propranolol sur la lactacidémie (33) (50) (57) (58) (69) (89) (113). Estler et Ammon font état de recherches qui montrent, en appui de cette interprétation, que le propranolol a une action antiglycolytique et glycogénogène. (44) (46) (47).

 

 

1 – 070

 

Cette hypothèse de Léonard (89) est moins assurée depuis que trois auteurs anglais (18) ont montré que le practolol qui, était réputé n'avoir pas d'effet central (45) et qui est sans effet connu sur le métabolisme glucidique cérébral (89) est anxiolytique, au moins lorsqu'il s'agit d'anxiété "cardiaque".

 

Cette expérimentation laisse entier à mon avis, le problème généralement mal posé, que nous aborderons plus loin de l'anxiolyse ou centrale ou périphérique, un mécanisme excluant l'autre !...

 

Tableau 1- 070 d'après (89 )

Produit

Dose
(mg/Kg)

Glycogène libre

 

Glycogène  lié

Glucose

Pyruvate

Lactate

Action

d- propranolol

10

ou

25

=

++

++

- -

--

0

l-propranol

++

++

++

--

--

+

dl - propranolol

=

++

++

--

--

+

désoxy-propranolol

10

++

++

++

=

=

0

25

++

++

++

=

=

0

dl-alprénolol

10

++

=

--

=

++

+

25

++

=

++

-

-

+

d- alprénolol

10

--

=

--

+

++

0

25

--

=

++

+

-

0

INPEA

10

=

++

--

=

-

+

25

=

++

+

=

-

+

pindolol

10

++

++

--

=

-

+

25

++

++

+

=

-

+

practolol

100

=

=

=

=

=

+

sotalol

100

--

=

--

=

=

+

Effets de quelques bêta- bloqueurs (colonne Action => +) et de produits de

formule très voisine mais sans pouvoir bêtalytique (colonne Action => 0) sur

les niveaux[1] du Glycogène libre et lié, du Glucose cérébral total, des

Pyruvates et des Lactates dosés dans le cerveau total de souris.

 

 

1- 100

 

De nombreuses recherches expérimentales montrent que les catécholamines et la sérotonine peuvent être considérés comme des neuro- transmetteurs cérébraux (12) (24) (29) (39) (59) (72)(141)(150) etc... L'hypothèse selon laquelle il existerait une division fonctionnelle du SNC adrénergique en type alpha et bêta est encore en discussion (48) (72) (96) (102) (105).

 

 

1- 110

 

Plusieurs chercheurs ont soutenu l'existence d'une telle dichotomie fonctionnelle en ce qui regarde la régulation centrale du rythme cardiaque et de la pression artérielle (34) (60) (147).

 

Il est bien connu que les inhibiteurs bêta exercent une action anti- hypertensive chez l ‘homme (16) (116) (117). Cette action est difficilement mise en évidence chez l'animal normo- tendu (49). On a voulu l'expliquer, au niveau périphérique, par l'inhibition du recaptage des catécholamines par les terminaisons sympathiques (16). Cette inhibition est prouvée pour plusieurs bêta- bloquants : D. C. Z, propranolol, pronéthanol, oxprénolol (8) (52) (92) (152) (156) ; elle est moins évidente pour d'autres bêta- bloquants : Ko 592, M.J. 1999 (52) (152) ; elle serait inexistante pour l'I.N.P.E.A. et l'I.C.I. 50 172 (52) (155). On a fait en outre remarquer que cette action n'est pas spécifique des bêta- bloquants (16) puisque les isomères dextrogyres non bêtalytiques sont aussi efficaces à cet égard que les isomères lévogyres (152).

 

On a également invoqué comme mécanisme hypotenseur, l'effet « bretylium – like » de certains bêta- bloquants qui inhibent la libération des catécholamines au niveau des terminaisons adrénergiques pré- synaptiques lorsqu'on les excite électriquement (3) (35). Il y aurait même accumulation de la nor- adrénaline sous l'influence du propranolol (26) ; mais ce dernier fait a été contesté (86). La difficulté à mettre en évidence le mécanisme de cet effet hypotenseur invite à vérifier s'il ne s'exerce pas davantage au niveau central qu'au niveau périphérique (90).

 

L'implantation stéréotaxique de propranolol en poudre au niveau de différentes structures du système nerveux central (87) provoque une bradycardie, surtout lorsqu'on agit au niveau de l'hypothalamus antérieur et de la substance réticulée.

Inversement, l'injection d'isoprotérénol dans l'hypothalamus antérieur entraîne une tachycardie. Cette observation et le fait que les zones en question sont particulièrement riches en nor- adrénaline et dopa font admettre que propranolol et catécholamines se comportent en antagonistes au niveau de l'encéphale.

 

S. Stern et coll. (135) ont montré plus tard que l'injection intra- carotidienne ou vertébrale de propranolol a un effet significativement plus rapide que l'injection dans une artère à destinée périphérique sur la tension artérielle et le pouls. Cf. aussi (40) (116) ( 121) (134) (147) (153).

 

La chute de pression artérielle étant la même avec ou sans vagotomie, on peut admettre que ce n'est pas par des voies parasympathiques qu'elle a lieu. Comme les baro- récepteurs du sinus carotidien ne sont pas en cause (135) contrairement à l'hypothèse de plusieurs (118) il faut incriminer les voies effectrices sympathiques elles- mêmes qui, en présence de bêta- bloquants sont inhibées à leur origine (effet central) et à leur extrémité (effet périphérique).

 

 

Tableau 1-113 (1)
(d’après 126 b)

Effets périphériques des alpha-mimétiques

 

 

 

Tableau 1-113 (2)
(d’après 126b)

Effets centraux des alpha-mimétiques d’action centrale (Clonidine, etc.)

 

 

1- 113

 

On peut renforcer cette opinion - d'une double action centrale et périphérique allant dans le même sens fonctionnel tant pour les bêta mimétiques que pour les bêta- lytiques - par cette remarque, que les travaux relatifs aux alpha- mimétiques vont eux aussi dans le sens d'une action et centrale, et périphérique, ayant la même vectorialité fonctionnelle sans âtre entièrement superposables (126 bis).

On peut se reporter au tableau 1- 113 (1) et 1- 113 (2).

 

 

1 - 120

 

Cette double action n'est, bien sûr, possible que parce que le propranolol (101) (13) (86), le pronéthanol (13) (14) (147) et probablement bien d'autres drogues bêtalytiques comme l'oxprénolol (151), le pindolol (72) et l'alprénolol (109) franchissent la barrirère hémato- encéphalique.

 

Par contre, l'amiodarone, benzofuranne qui possède un effet bêta- bloquant partiel (?) et ne traverse pas la barrière méningée (25), n'a pas, comme on pouvait s'y attendre, d'effet central décelable (10)[2]

Paradoxalement, le practolol qui franchit cette barrière n'a pas d'effet central dans les conditions expérimentales utilisées jusqu'à présent[3]. (45) (89) (105). A moins que son effet anxiolytique (18) ne soit de mécanisme central.

 

 

1- 130

 

En dehors de l'effet anxiolytique par rapport aux cardiopathies ou aux névroses, de l'effet hypotenseur et bradycardisant central, on sait que le propranolol possède une action sédative réduisant la motilité spontanée des animaux (17) (63) (67), potentialisant le sommeil barbiturique (17) (73) (90) (106) et l'effet du Chloral (86), antagonisant la narcose induite par l'alcool (132).

 

Il est également anti- convulsivant (90) (105) (106), s'oppose aux effets sur l'animal des amphétamines (70) (96) tout comme l'alprénolol (72).

 

On lui reconnaît un pouvoir anti- dépresseur net, quoique moins évident que son pouvoir anxiolytique (30) (31) (82). Il est également myorelaxant de mécanisme central (131) ainsi que le pronéthanol (131). Il inhibe les effets de la noradrénaline sur le neurone cortical isolé du chat (136). Le fait que Dewhurst et Zarley (38) n'obtiennent pas une antagonisation des effets de la noradrénaline sur l'encéphale du poulet par le propranolol ne nous semble pas suffisant pour écarter son action centrale, même chez cet animal.

 

 

1-131

 

La Clonidine, alpha- mimétique d'action centrale, provoque chez les mammifères la sédations mais sans induire l'hypnose (76 bis). L'activité d'exploration est diminuée (95bis). Il prolonge la narcose au chloral (86 bis) et antagonise les psychotoniques amphétaminés (95 bis). On a tiré des conclusions similaires à propos de deux autres alpha- mimétiques centraux : le L.D. 2855 et la xylazine (64 bis) (80 bis) (126 bis).

 

En dehors da la comitalité défavorisée par les bêta- bloquants (propranolol) et favorisée par las alpha- stimulants (clonidine), on remarquera que ces deux types da substances ont un effet analogue de sédation :

 

 

Cela suggère que la sédation que ces deux types de substance provoquent est liée à la diminution du rapport fonctionnel bêta/alpha selon l'hypothèse dont je reparlerai. Cela pourrait également s'expliquer d'une autre manière, en invoquant par exemple des phénomènes simples de feed- back.

 

L'étude de la Naphazoline, autre alpha- mimétique, a montré qu'outre une action sédative sur certaines structures, semblable à celle évoquée ci- dessus, elle possédait des effets stimulants sur d'autres, effets l'apparentant à la dopamine, d'autant qu'ils seraient antagonisés par l'halopéridol, neuroleptique connu pour ses propriétés dopaminolytiques (126 bis). Ainsi apercevons- nous la complexité des mécanismes en jeu et l'éventualité d'un rapport fonctionnel complexe mettant en jeu les fonctions alpha, bêta, dopamine et à la limite, l'ensemble des médiateurs centraux...

 

 

1- 140

 

Une action très classique des bêta- bloquants sur la tachycardie et le tremblement hyperthyroïdien, a été remise en question par les travaux de Wilson et al. (158). Ces auteurs ont rapporté que la propranolol n'avait aucune influence sur l'hyperthyroïdie. En fait leurs travaux avaient pour objet des sujets sains auxquels on administrait des extraits thyroïdiens. Howitt fait remarquer (77) avec justesse qu'on ne doit pas voir là un désaveu des faits admis jusque là ! Les hyperthyroïdiens le sont en raison de troubles de l'axe diencéphalo- hypophysaire et c'est sur le fonctionnement central qu'agiraient les bêta- bloquants plus que sur les conséquences périphériques d'un excès hormonal. Turner pense que les résultats de Wilson s'expliquent plutôt par la durée de traitement insuffisante à laquelle il a soumis ses sujets (77). L’action anti-trémorique du propranolol dans la thyréotoxicose ne pouvant être mise en doute. Cette drogue aurait même une action sur la myopathie et les troubles menstruels dus à l'hyperthyroïdie (111). Les travaux concernant l'action du propranolol et d'autres bêta- bloquants sur la tachycardie hyperthyroidienne sont nombreux (77) (111) (130)

(143) (144) (158) (...)

On sait maintenant que l'hyperthyroïdien présente une hypersensibilité aux catécholamines, hypersensibilité liée peut-être à une potentialisation de la thyroxine et de l'adrénaline (62).

 

 

1- 150

 

L'action hormonale des bêta- bloquants est probable en ce qui concerne la régulation centrale des fonctions gonadotropes (81) ce qui expliquerait l'action bénéfique du pindolol et du propranolol (5) (6) (7) dans les psychoses d'origine puerpérale.

 

On a des arguments pour prétendre (81) que le taux de noradrénaline baisse au niveau pré- optique intégrateur lors du repos ovarien (di - oestrus). La dopamine et la sérotonine augmenteraient au contraire pendant l’œstrus. Ainsi pourraient s'expliquer les aménorrhées iatrogéniques liées à la prise chronique de neuroleptiques dopaminolytiques tels que l'halopéridol et surtout l'oenenthate de fluphénazine et les sels de la pipothiazine.

 

On pourrait prétendre que la grossesse survenue dans l'observation 3- 010 (malgré la présence d'un stérilet) est liée à la prise au long cours de pindolol. Une observation isolée comme celle- ci ne permet évidemment aucune conclusion, elle nous invite seulement à être attentifs...

 

D'autre part, on nous a signalé le cas d'un médecin traité par pindolol pour troubles coronariens qui avait été frappé par l'augmentation de son activité sexuelle parallèle à la prise de ce bêtalytique.

 

Enfin, nous notons plus loin, qu'au moins subjectivement, les rêves de plusieurs de nos patients sont augmentés. On sait que l'activité onirique est liée assez étroitement aux érections qui en sont contemporaines (78 3is).

 

Le blocage de récepteurs bêta dans la cellule langerhansienne entraine une réduction de l’insulino- sécrétion et de la sécrétion de glucagon. Les bêta- bloquants ne seraient ni hypo ni hyper glycémiants, ils empêcheraient les réactions adaptatives à une carence momentanée en glucose ou à un excès momentané. Ceci explique qu'on ait pu les utiliser, avec prudence, en vue de stabiliser des diabètes instables, prompts à l'acétone, chez des adolescents ou des enfants. A ce sujet il peut êre intéressant de se reporter aux observations de notre étude concernant des diabétiques (cf 3- 12 ; 3- 28).

 

Les bêta- bloqueurs favoriseraient une hypersécrétion de STH (cf Assan "symposium bêta- bloqueurs" du 15 4 72. C.R. in La Revue de Médecine du 5 Janv 73 p.356 f).

 

 

1- 160

 

L'action du propranolol sur la névralgie faciale (2) reste encore à confirmer : si certains travaux (réalisés dans le Service du Professeur Rascol et sous sa direction et qui étendent la recherche aux algies faciales en général) assurent les espoirs mis dans cette propriété des bêta- bloquants, il faudra en expliquer le mécanisme qui paraît bien être de type central. Cela pose la problème d'une extension ultérieure des travaux à d'autres algies (cervicales, céphaliques), non migraineuses, rebelles. La migraine a été augmentée dans un cas où nous avons voulu observer chez un sujet volontaire ce fait (observation 3- 390). Des céphalées rebelles ont au contraire cédé (3- 380).

 

L'effet antalgique d'un alpha- mimétique comme la xylazine n'est pas antagonisé par le propranolol, il l'est au maximum par le pindolol (87 bis) (126 bis). Ces derniers travaux pharmacologiques ont mis en évidence l'interférence de mécanismes cholinergiques et n'ont pas permis de préciser de façon évidente si l'analgésie et son antagonisation ont lieu au niveau périphérique, au niveau central, ou simultanément aux deux niveaux (périphérique et central).

 

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Psychosonique Yogathérapie Psychanalyse & Psychothérapie Dynamique des groupes Eléments Personnels

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Texte de 1973
quelques notes le 18 Décembre 2007



[1] Une très importante augmentation est symbolisée par ++

Une discrète augmentation est symbolisée par +

L’l'absence de variation significative est symbolisée par =

Une discrète diminution est symbolisée par -

Une très importante diminution est symbolisée par  - -

[2] Cependant M. Lhuillier et B.Gouin signalent avoir observé deux malades chez lesquels l'apparition d’un grand tremblement d' attitude et d'action semblait li ée à l'absorption d’amiodarone.

Dans l'un de ces cas après deux ans de tremblement + amiodarone, la suppression de l'arniodarone s'accompagne de la disparition du tremblement.

cf Zhuillier et B.Gouin Amiodarone et trembement" in La Nouv Press Med., 1972 - 27 - 1844

[3] écrit en 1972