Dr Bernard Auriol
1- 010
A la suite de travaux d'Ahlquist en 1948 qui émettait l'hypothèse de
deux types de récepteurs adrénergiques (1) [les nombres entre parenthèses renvoient aux item
de la bibliographie] de nombreux travaux ont permis d'utiliser en
clinique des stimulants ou bloquants électifs soit des récepteurs bêta, soit
des récepteurs alpha du système ortho- sympathique (51) (52) (72) (86)
(156).
Les drogues bêta- bloquantes ont d'abord été exclusivement utilisées pour
leurs effets périphériques, avec le postulat qu'elles n'en avalant point d'autre
ou que si d'autres effets existaient ils pouvaient ctre négligé.
1- 020
C'est ainsi que les principales indications du propranolol, de
l'alprénolol, du pronéthanol, du pindolol, etc... sont aujourd'hui du domaine
du cardiologue : traitement da l'angor et des coronarites en général,
traitement de certains troubles du rythme (en particulier les tachycardies
sinusales, y compris celle de l'hyperthyroïdie)e hypertensions artérielles
neurotoniques, etc... (3) (9) (16) (26) (33) (49) (55) (77) (117) (130) (143)
(144) (146) (158) (159), etc...
1- 030
On a constaté que, chez ces malades souvent anxieux, l'administration
de bêta bloquants avait un effet anxiolytique (30) (31) (42) (68) (98) (137)
(143) ; mais le problème était posé de savoir s',il s'agissait d'un effet
central ou d'une conséquence de ce ralentissement du pouls qu'ils provoquent
(99). On pouvait invoquer par ailleurs la sécurisation de l'angoreux moins
soumis aux risques de crise grâce à cette thérapeutique.
1-031
Les études qui mettent en évidence l'effet anxiolytique du propranolol ou d'autres bêta- bloquants, même en dehors de la
sphère cardio- vasculaire, sont nombreuses et indiscutables.
Carlsson et al. (83) a effectué une étude à
double insu chez les alcooliques en période de sevrage qui montre, après trois
semaines de traitement par placebo et propranolol (160 mg) une nette différence
quant à l'anxiété. Granville- Grossman et Turner avaient montré (68) que
le propranolol est plus actif qu'un placebo sur l'anxiété de patients
névrotiques et sur leurs symptômes neuro- végétatifs.
Les symptômes du sevrage alcoolique (comme du sevrage tabagique et
comme tout sevrage , y compris celui de nourriture non toxique : le
'ramadan' suscite des bagarres dans les rues de l'islam) sont essentiellement,
en dehors de cette anxiété soulignée dans notre texte, la dépression et les
troubles du caractère, l'hypersympathicotonie avec tachycardie et
transpiration.
L'anxiété et la
dépression cèdent au propranolol, non les troubles du caractère. H.J. Gros a
montré sur deux sujets que le propranolol inhibait l'effet euphorisant de
l'héroïne, induisait une somnolence et permettait de diminuer le besoin violent
de drogue lorsqu’on opère le sevrage (Lancet 16 9 72 p.564) On n’observe aucun
effet sur les symptômes aigus du sevrage.
L'éphidrose palmo- plantaire
de trois sujets ne s'améliore pourtant pas avec du propranolol, quoique il
s'agisse à l'évidence d'un symptôme d'angoisse (99).
Carlsson et Johansson (30) montrent également
une action nettement plus significative du propranolol (160 mg) que d'un
placebo sur l'anxiétété tension et la dépression. Suzman montre, à propos de 130
patients que le propranolol (40 à 320 mg) peut éliminer les symptômes
somatiques et psychologiques de la série anxiété - tension. Une rémission
durable après l'arrêt du traitement fut parfois observée. Il pense que ses
recherches prouvent la médiation bêta- adrénergique des symptômes de
l'angoisse. Les traits phobiques, obsessifs ou compulsifs n'étaient pas
modifiés par cette thérapeutique (137).
Enfin Wheatley (157) trouve le propranolol aussi actif que le
chlordiazépoxide (30 mg de propranolol pour 10 mg de chlordiazepoxide) pour
lutter contre l'anxiété.
De même les sujets âgés voient leurs capacités d'apprentissage augmentée sous l'effet anxiolytique, ou sympathicolytique du propranolol (42).
1- 040
L'activation ("arousal") du système nerveux autonome
orthosympathique (sécrétion d'adrénaline) a pour conséquence une mobilisation
dos acides gras libres du sérum (Free Fatty Acids : FFA). L'hypothèse
d'Eis et collaborateur est que cette mobilisation excessive nuit aux
performances intellectuelles. Constatant que le propranolol diminue les FFA et
augmente les performances de sujets âgés, ils pensent qu'on peut soutenir
l'hypothèse qu'il existe un lien causal entre ces deux phénomènes : les
performances sont meilleures parce que les FFA sont plus bas. (42) (112).
L'interprétation de Marsden (99) paraît tout aussi plausible, sinon absolument
évidente : les bêta- bloquants augmentent les performances en diminuant
l'anxiété et, par ailleurs, ils diminuent la concentration en FFA, la tachycardie
et influent sur nombre de paramètres périphériques dont la part dans l'anxiété
n'est que secondaire (symptomatique) (88).
1- 050
Pitts et Mac Clure (79) lient quant à eux les symptômes de l'anxiété à
une hyper - lactacidémie. Ils peuvent reproduire un état anxieux chez des
névrosés en phase de rémission par des perfusions d'acide lactique. Or le
propranolol, s'il ne modifie pas le taux d'acide lactique au repos, prévient
son augmentation après un exercice physique (33) (57) (58). Gross et Fermer
(69) critiquent sévèrement l'expérimentation et les conclusions de Pitts alors
que Fink et coll. s'y associent (50). Pour B.E. Léonard (89)
l'hyperlactacidémie est en effet liée à une hypersympathicotonie transitoire
que supprimerait le propranolol.
A la lumière de ces discussions, de ces résultats et en tenant compte
des travaux de Rahe R.H. et coll. (119 bis) qui ont montré qu'il n'y avait pas
de rapport entre la lactacidémie et l'indice de névroticisme, il semble
raisonnable d'admettre que l'hyperlactacidëmie est un effet de l'émotion, de
l'anxiété, de l'effort et de la fatigue et que le propranolol agit, à la fois
sur l'anxiété "centrale" et sur ses effets périphériques, ou certains
d'entre eux.
Classification des bêta-bloqueurs
selon Fitztgerald (51 ) |
||
Groupe 1 |
bêtalytiques avec
effet de membrane et action bêtaminétique |
pronéthalol |
Groupe 2 |
bêtalytiques avec effet de
membrane sans effet bêta- mimétique |
propranolol |
Groupe 3 |
bêtalytique sans effet de membrane mais bêtamimétiques |
pindolol |
Groupe 4 |
bêtalytiques purs |
sotalol |
Groupe 5 |
bêtalytiques sélectifs |
practolol |
1- 060
Léonard (89) explique l'effet "central" sur l'anxiété par
l’effet "central" sur le métabolisme glucidique cérébral. Ce dernier
serait contrôlé par le système adrénergique, via l'adénylcyclase. Ainsi
s'expliquerait l'effet que l'on vient de discuter du propranolol sur la
lactacidémie (33) (50) (57) (58) (69) (89) (113). Estler et Ammon font état de
recherches qui montrent, en appui de cette interprétation, que le propranolol a
une action antiglycolytique et glycogénogène. (44) (46) (47).
1 – 070
Cette hypothèse de Léonard (89) est moins assurée depuis que trois
auteurs anglais (18) ont montré que le practolol qui, était réputé n'avoir pas
d'effet central (45) et qui est sans effet connu sur le métabolisme glucidique
cérébral (89) est anxiolytique, au moins lorsqu'il s'agit d'anxiété "cardiaque".
Cette expérimentation laisse entier à mon avis, le problème
généralement mal posé, que nous aborderons plus loin de l'anxiolyse ou centrale
ou périphérique, un mécanisme excluant l'autre !...
Tableau 1- 070
d'après (89 ) |
|||||||
Produit |
Dose |
Glycogène libre |
Glycogène lié |
Glucose |
Pyruvate |
Lactate |
Action |
d- propranolol |
10 ou 25 |
= |
++ |
++ |
- - |
-- |
0 |
l-propranol |
++ |
++ |
++ |
-- |
-- |
+ |
|
dl - propranolol |
= |
++ |
++ |
-- |
-- |
+ |
|
désoxy-propranolol |
10 |
++ |
++ |
++ |
= |
= |
0 |
25 |
++ |
++ |
++ |
= |
= |
0 |
|
dl-alprénolol |
10 |
++ |
= |
-- |
= |
++ |
+ |
25 |
++ |
= |
++ |
- |
- |
+ |
|
d- alprénolol |
10 |
-- |
= |
-- |
+ |
++ |
0 |
25 |
-- |
= |
++ |
+ |
- |
0 |
|
INPEA |
10 |
= |
++ |
-- |
= |
- |
+ |
25 |
= |
++ |
+ |
= |
- |
+ |
|
pindolol |
10 |
++ |
++ |
-- |
= |
- |
+ |
25 |
++ |
++ |
+ |
= |
- |
+ |
|
practolol |
100 |
= |
= |
= |
= |
= |
+ |
sotalol |
100 |
-- |
= |
-- |
= |
= |
+ |
Effets de quelques bêta- bloqueurs
(colonne Action => +) et de produits de formule très voisine mais sans pouvoir
bêtalytique (colonne Action => 0) sur les niveaux[1]
du Glycogène libre et lié, du Glucose cérébral total, des Pyruvates et des Lactates dosés dans le
cerveau total de souris. |
1- 100
De nombreuses recherches expérimentales montrent que les catécholamines
et la sérotonine peuvent être considérés comme des neuro- transmetteurs
cérébraux (12) (24) (29) (39) (59) (72)(141)(150) etc... L'hypothèse selon
laquelle il existerait une division fonctionnelle du SNC adrénergique en type
alpha et bêta est encore en discussion (48) (72) (96) (102) (105).
1- 110
Plusieurs chercheurs ont soutenu l'existence d'une telle dichotomie
fonctionnelle en ce qui regarde la régulation centrale du rythme cardiaque et
de la pression artérielle (34) (60) (147).
Il est bien connu que les inhibiteurs bêta exercent une action anti-
hypertensive chez l ‘homme (16) (116) (117). Cette action est difficilement
mise en évidence chez l'animal normo- tendu (49). On a voulu l'expliquer,
au niveau périphérique, par l'inhibition du recaptage des catécholamines par
les terminaisons sympathiques (16). Cette inhibition est prouvée pour plusieurs
bêta- bloquants : D. C. Z, propranolol, pronéthanol, oxprénolol (8) (52)
(92) (152) (156) ; elle est moins évidente pour d'autres bêta- bloquants :
Ko 592, M.J. 1999 (52) (152) ; elle serait inexistante pour l'I.N.P.E.A. et l'I.C.I.
50 172 (52) (155). On a fait en outre remarquer que cette action n'est pas
spécifique des bêta- bloquants (16) puisque les isomères
dextrogyres non bêtalytiques sont aussi efficaces à cet égard que les isomères
lévogyres (152).
On a également invoqué comme mécanisme hypotenseur, l'effet « bretylium – like » de
certains bêta- bloquants qui inhibent la libération des catécholamines au
niveau des terminaisons adrénergiques pré- synaptiques lorsqu'on les
excite électriquement (3) (35). Il y aurait même accumulation de la nor- adrénaline
sous l'influence du propranolol (26) ; mais ce dernier fait a été contesté
(86). La difficulté à mettre en évidence le mécanisme de cet effet hypotenseur
invite à vérifier s'il ne s'exerce pas davantage au niveau central qu'au niveau
périphérique (90).
L'implantation stéréotaxique de propranolol en poudre au niveau de
différentes structures du système nerveux central (87) provoque une
bradycardie, surtout lorsqu'on agit au niveau de l'hypothalamus antérieur et de
la substance réticulée.
Inversement, l'injection d'isoprotérénol dans l'hypothalamus antérieur
entraîne une tachycardie. Cette observation et le fait que les zones en
question sont particulièrement riches en nor- adrénaline et dopa font
admettre que propranolol et catécholamines se comportent en
antagonistes au niveau de l'encéphale.
S. Stern et coll. (135) ont montré plus tard que l'injection intra- carotidienne
ou vertébrale de propranolol a un effet
significativement plus rapide que l'injection dans une artère à destinée
périphérique sur la tension artérielle et le pouls. Cf. aussi (40) (116) ( 121)
(134) (147) (153).
La chute de pression artérielle étant la même avec ou sans vagotomie,
on peut admettre que ce n'est pas par des voies parasympathiques qu'elle a
lieu. Comme les baro- récepteurs du sinus carotidien ne sont pas en cause
(135) contrairement à l'hypothèse de plusieurs (118) il faut incriminer les
voies effectrices sympathiques elles- mêmes qui, en présence de bêta- bloquants
sont inhibées à leur origine (effet central) et à leur extrémité (effet
périphérique).
Tableau 1-113 (1) |
|
Effets périphériques des alpha-mimétiques |
Tableau 1-113 (2) |
|
Effets centraux des alpha-mimétiques
d’action centrale (Clonidine, etc.) |
1- 113
On peut renforcer cette opinion - d'une double action centrale
et périphérique allant dans le même sens fonctionnel tant pour les bêta
mimétiques que pour les bêta- lytiques - par cette remarque, que les
travaux relatifs aux alpha- mimétiques vont eux aussi dans le sens d'une
action et centrale, et périphérique, ayant la même vectorialité fonctionnelle
sans âtre entièrement superposables (126 bis).
On peut se reporter au tableau 1- 113 (1) et 1- 113
(2).
1 - 120
Cette double action n'est, bien sûr, possible que parce que le
propranolol (101) (13) (86), le pronéthanol (13) (14) (147) et probablement
bien d'autres drogues bêtalytiques comme l'oxprénolol (151), le pindolol (72)
et l'alprénolol (109) franchissent la barrirère hémato- encéphalique.
Par contre, l'amiodarone, benzofuranne qui possède un effet bêta- bloquant
partiel (?) et ne traverse pas la barrière méningée (25), n'a pas, comme on
pouvait s'y attendre, d'effet central décelable (10)[2]
Paradoxalement, le practolol qui franchit cette barrière n'a pas
d'effet central dans les conditions expérimentales utilisées jusqu'à présent[3].
(45) (89) (105). A moins que son effet anxiolytique (18) ne soit de mécanisme
central.
1- 130
En dehors de l'effet anxiolytique par rapport aux cardiopathies ou aux
névroses, de l'effet hypotenseur et bradycardisant central, on sait que le
propranolol possède une action sédative réduisant
la motilité spontanée des animaux (17) (63) (67), potentialisant le sommeil
barbiturique (17) (73) (90) (106) et l'effet du Chloral (86), antagonisant la
narcose induite par l'alcool (132).
Il est également anti- convulsivant (90) (105) (106), s'oppose aux
effets sur l'animal des amphétamines (70) (96) tout comme l'alprénolol (72).
On lui reconnaît un pouvoir anti- dépresseur net, quoique moins
évident que son pouvoir anxiolytique (30) (31) (82). Il est également
myorelaxant de mécanisme central (131) ainsi que le pronéthanol (131). Il
inhibe les effets de la noradrénaline sur le neurone cortical isolé du chat
(136). Le fait que Dewhurst et Zarley (38) n'obtiennent pas une antagonisation
des effets de la noradrénaline sur l'encéphale du poulet par le propranolol ne
nous semble pas suffisant pour écarter son action centrale, même chez cet
animal.
1-131
La Clonidine, alpha- mimétique d'action centrale, provoque chez
les mammifères la sédations mais sans induire l'hypnose (76 bis). L'activité
d'exploration est diminuée (95bis). Il prolonge la narcose au chloral (86 bis)
et antagonise les psychotoniques amphétaminés (95 bis). On a tiré des
conclusions similaires à propos de deux autres alpha- mimétiques
centraux : le L.D. 2855 et la xylazine (64 bis) (80 bis) (126 bis).
En dehors da la comitalité défavorisée par les bêta- bloquants (propranolol)
et favorisée par las alpha- stimulants (clonidine), on remarquera que ces
deux types da substances ont un effet analogue de sédation :
Cela suggère que la sédation que ces deux types de substance provoquent
est liée à la diminution du rapport fonctionnel bêta/alpha selon l'hypothèse
dont je reparlerai. Cela pourrait également s'expliquer d'une autre manière,
en invoquant par exemple des phénomènes simples de feed- back.
L'étude de la Naphazoline, autre alpha- mimétique, a montré
qu'outre une action sédative sur certaines structures, semblable à celle
évoquée ci- dessus, elle possédait des effets stimulants sur d'autres,
effets l'apparentant à la dopamine, d'autant qu'ils seraient antagonisés par
l'halopéridol, neuroleptique connu pour ses propriétés dopaminolytiques (126
bis). Ainsi apercevons- nous la complexité des mécanismes en jeu et
l'éventualité d'un rapport fonctionnel complexe mettant en jeu les fonctions
alpha, bêta, dopamine et à la limite, l'ensemble des médiateurs centraux...
1- 140
Une action très classique des bêta- bloquants sur la tachycardie
et le tremblement hyperthyroïdien, a été remise en question par les travaux de
Wilson et al. (158). Ces auteurs ont rapporté que la propranolol n'avait aucune
influence sur l'hyperthyroïdie. En fait leurs travaux avaient pour objet des
sujets sains auxquels on administrait des extraits thyroïdiens. Howitt fait
remarquer (77) avec justesse qu'on ne doit pas voir là un désaveu des faits
admis jusque là ! Les hyperthyroïdiens le sont en raison de troubles de
l'axe diencéphalo- hypophysaire et c'est sur le fonctionnement central
qu'agiraient les bêta- bloquants plus que sur les conséquences
périphériques d'un excès hormonal. Turner pense que les résultats de Wilson
s'expliquent plutôt par la durée de traitement insuffisante à laquelle il a
soumis ses sujets (77). L’action anti-trémorique du propranolol dans la thyréotoxicose ne pouvant être mise en doute.
Cette drogue aurait même une action sur la myopathie et les troubles menstruels
dus à l'hyperthyroïdie (111). Les travaux concernant l'action du propranolol
et d'autres bêta- bloquants sur la tachycardie hyperthyroidienne sont nombreux (77) (111) (130)
(143) (144) (158) (...)
On sait maintenant que l'hyperthyroïdien présente une hypersensibilité
aux catécholamines, hypersensibilité liée peut-être à une potentialisation de
la thyroxine et de l'adrénaline (62).
1- 150
L'action hormonale des bêta- bloquants est probable en ce qui
concerne la régulation centrale des fonctions gonadotropes (81) ce qui
expliquerait l'action bénéfique du pindolol et du propranolol (5) (6) (7) dans
les psychoses d'origine puerpérale.
On a des arguments pour prétendre (81) que le taux de noradrénaline
baisse au niveau pré- optique intégrateur lors du repos ovarien (di -
oestrus). La dopamine et la sérotonine augmenteraient au contraire pendant
l’œstrus. Ainsi pourraient s'expliquer les aménorrhées iatrogéniques liées à la
prise chronique de neuroleptiques dopaminolytiques tels que l'halopéridol et
surtout l'oenenthate de fluphénazine et les sels de la pipothiazine.
On pourrait prétendre que la grossesse survenue dans l'observation 3- 010
(malgré la présence d'un stérilet) est liée à la prise au long cours de
pindolol. Une observation isolée comme celle- ci ne permet évidemment
aucune conclusion, elle nous invite seulement à être attentifs...
D'autre part, on nous a signalé le cas d'un médecin traité par pindolol
pour troubles coronariens qui avait été frappé par l'augmentation de son activité
sexuelle parallèle à la prise de ce
bêtalytique.
Enfin, nous notons plus loin, qu'au moins subjectivement, les rêves de plusieurs de nos patients sont augmentés. On sait que l'activité
onirique est liée assez étroitement aux érections qui en sont contemporaines
(78 3is).
Le blocage de récepteurs bêta dans la cellule langerhansienne entraine
une réduction de l’insulino- sécrétion et de la sécrétion de glucagon. Les
bêta- bloquants ne seraient ni hypo ni hyper glycémiants, ils
empêcheraient les réactions adaptatives à une carence momentanée en glucose ou
à un excès momentané. Ceci explique qu'on ait pu les utiliser, avec prudence,
en vue de stabiliser des diabètes instables, prompts à l'acétone, chez des
adolescents ou des enfants. A ce sujet il peut êre intéressant de se reporter aux
observations de notre étude concernant des diabétiques (cf 3- 12 ; 3- 28).
Les bêta- bloqueurs favoriseraient une hypersécrétion de STH (cf
Assan "symposium bêta- bloqueurs" du 15 4 72. C.R. in La Revue
de Médecine du 5 Janv 73 p.356 f).
1- 160
L'action du propranolol sur la névralgie faciale (2) reste encore à
confirmer : si certains travaux (réalisés dans le Service du Professeur Rascol
et sous sa direction et qui étendent la recherche aux algies faciales en
général) assurent les espoirs mis dans cette propriété des bêta- bloquants,
il faudra en expliquer le mécanisme qui paraît bien être de type central. Cela
pose la problème d'une extension ultérieure des travaux à d'autres algies
(cervicales, céphaliques), non migraineuses, rebelles. La migraine a été augmentée
dans un cas où nous avons voulu observer chez un sujet volontaire ce fait
(observation 3- 390). Des céphalées rebelles ont au contraire cédé (3- 380).
L'effet antalgique d'un alpha- mimétique comme la xylazine n'est
pas antagonisé par le propranolol, il l'est au maximum par le pindolol (87 bis)
(126 bis). Ces derniers travaux pharmacologiques ont mis en évidence
l'interférence de mécanismes cholinergiques et n'ont pas permis de préciser de
façon évidente si l'analgésie et son antagonisation ont lieu au niveau
périphérique, au niveau central, ou simultanément aux deux niveaux
(périphérique et central).
[1] Une très importante
augmentation est symbolisée par ++
Une discrète
augmentation est symbolisée par +
L’l'absence de
variation significative est symbolisée par =
Une discrète
diminution est symbolisée par -
Une très importante diminution est symbolisée par - -
[2] Cependant M. Lhuillier et
B.Gouin signalent avoir observé deux malades chez lesquels l'apparition d’un
grand tremblement d' attitude et d'action semblait li ée à l'absorption
d’amiodarone.
Dans l'un de ces
cas après deux ans de tremblement + amiodarone, la suppression de l'arniodarone
s'accompagne de la disparition du tremblement.
cf Zhuillier et B.Gouin Amiodarone et trembement" in La Nouv Press Med., 1972 - 27 - 1844
[3] écrit en 1972