Discussion
de la Littérature scientifique au sujet des bêta-bloquants (ou bêta-bloqueurs)
Dr Bernard Auriol
Chapitre 2
1 – 200
Boissier et Giudicclli font remarquer que " chez l'animal comme
chez l'homme , les effets sédatifs du propranol n'apparaissent qu'à forte dose
" (16). Ils supposent que cet effet sédatif n'a lieu que pour certains
bêta - bloquants, ceux qui comportent un radical naphtyl ou naphtoxy (16) (9)
(102) (90). Ils opposent à cet effet sédatif, l'action stimulante de l'INPEA
(67). (102), (105) et l'accroissement expérimental de l'agressivité animale par le pindolol (126)
L'utilisation par Volk et al. de l'oxprénolol à haute dose comme sédatif
des agitations psychotiques (151) permet d'éliminer la différentiation des
diverses drogues à partir de l'existence ou non du radical naphtyl au naphtoxy
: en effet l'oxprénolol ne comporte pas de radical de ce type (105). Pour
expliquer les différences constatées, on peut alors invoquer plusieurs mécanismes :
par exemple le plus ou moins grand pouvoir bêta- bloquant des différentes
drogues ; leur plus ou moins grand effet stabilisant de membrane ( ou "
quinidine - like ") etc...
1 - 201
L’effet sédatif des bêta - bloquants à haute dose , différant d'un
effet éventuellement anti - dépresseur et stimulant à dose faible ou moyenne
pourrait s'expliquer si on admettait que ce n'est qu'à forte dose qu'ils sont
capable d'agir notablement sur certains phénomènes de transmission synaptique
ou neuronale.
On a pu montrer ( 35 bis ) ( 35 ter ) qu'il y avait au niveau des
transmissions ganglionnaires un effet bêta de facilitation et un effet alpha
d'inhibition. Les bêta - lytiques s'opposant à la facilitation joueraient donc
en faveur de l'inhibition ; cela au niveau de structures de transmission non adrénergiques
et dans la mesure où ces structures seraient notablement imprégnées de nor -
adrénaline, ou d'adrénaline. On ne peut refuser à priori l'hypothèse selon
laquelle certains troubles mentaux (notamment excitation et délire ) seraient
liés à une imprégnation excessive catécholaminergique de certaines structures
centrales ou périphériques. On ne peut non plus exclure l'hypothèse qui verrait
là une imprégnation de pseudo - catécholamines pathogènes.
1 - 210
Léonard ( 89) ne réussit pas à dégager un profil neuro - chimique lié
précisément à l'effet bêta - bloquant. Les résultats qu'il obtient permettent
souvent d'apparenter plus le dérive D au dérivé L bêtabloquant que ce dernier
à un autre produit L également bêta - bloquant. Il ne peut confirmer les travaux
selon lesquels une activité augmentée est associée à une diminution en glycogène
( 119 ) (
En fait la plupart des bêta - bloquants accumulent le glycogène (dans
le cerveau) et devraient tous produire une sédation. Mais les doses employées
par l'auteur sont massives.
1 - 211
Divers travaux conduisent à admettre avec Sutherland ( 104 bis ) que
les hormones et les médiateurs chimiques les plus variés ( glucagon , ACTH ,
TSH , vasopressine , intermédine , surtout adrénaline et noradrénaline )
agissent sur leurs cellules effectrices en activant un enzyme , l'adényl -
cyclase , qui agit à l'intérieur de 1a cellule effectrice pour en augmenter
l'activité spécifique. On a appelé le produit d'activation de l'adénylcyclase,
c'est à dire l' AMP cyclique ( AMPc ) , " deuxième messager ".
Fig. - 1 - 211
Le schéma de la transformation de l' adénosine mono - phosphate (AMP)
en adénosine tri - phosphorique (ATP) peut être résumé: ainsi d'après différents
travaux ( 25 bis ) ( 106 bis ) ( 136 ter ) ( 154 bis ) ( 154 ter ). Il faut
noter ( 104 bis ) que tous les auteurs sensibilisés à ce problème ont mis en
évidence le fait que la stimulation de type bêta se fait toujours par
activation de l'adényl - cyclase , qu'il s'agisse d’actions "
métaboliques " ( glycogénolyse hépatique et musculaire , lipolyse des
tissus adipeux , transport de sodium par l'épithélium cutané de la grenouille ,
etc. ) ou d'actions sur la contraction musculaire ( action inotrope positive ,
relaxation coronarienne et artériolaire , actions sur la motilité intestinale
ou utérine , etc. ).
Il est intéressant de noter que le dibutyril - AMPc injecté dans le
ventricule cérébral du chat ou du rat provoque un état d'agitation et
d’activisme analogue à la manie humaine…
Fig. - I - 211 bis : Suite de réactions aboutissant à l'élaboration de
la réponse physiologique
1 – 212
Comme les variations thymiques semblent avoir d'importants corollaires
( s'il ne s'agit pas de causalité ) au niveau du métabolisme des catécholamines
( 142 ) , il est intéressant de mettre en regard de ce schéma les dosages d'
AMPc urinaire en fonction de la nosologie thymique. ( 109 bis ) ( 109 ter ); (
1094 ).
|
Groupe de malades |
Taux d'AMP cyclique (en micromoles dans les urines de 24 heures) |
p |
|
Témoins |
5 , 64 ± 0 , 68 |
|
|
Phase dépressive |
3 , 64 ± 0 , 19 |
0.10 |
|
Phase maniaque |
9 , 94 ± 1 , 8 |
0.01 |
|
Névrose dépressive |
6 , 70 ± 0 , 37 |
0.10 |
|
Tableau I - 212 diapres (
109 bis ) |
||
Si on admettait que les variations de l'AMPc en fonction de la thymie
sont uniquement dues aux variations du taux de Nor - adrénaline, il faudrait
conclure que ce tableau confirme cette hypothèse et que ce sont les récepteurs
encéphaliques bêta qui jouent le rôle de modulateurs de l'humeur ( puisque
nous l'avons vu la Nor - Adrénaline ne fait varier le taux d'AMPc que par les
récepteurs bêta ). Dès lors et conformément aux travaux d'Atsmon et coll. ,
Volk et Coll. (5) (6) (7) ( 151 ) , les bêta - bloquants n'auraient
d'indication que dans les états d'excitation ( maniaque ) et jamais dans les
états mélancoliques. Tout au plus pourrait - on les essayer dans les états dépressifs
névrotiques. On verra que l'ensemble de nos observations dément cette façon de
voir.
1 - 213
Il ne faut pas se limiter à cette hypothèse et on peut évoquer la
suivante : le taux d'AMPc refléterait plus l'ensemble des processus actifs
cellulaires , c'est à dire; la masse des messages autres que morphogénétiques (
104 bis ) circulant dans l'organisme , le nombre d'informations cellulaires
transmises dans tout l'organisme. Il ne s'agirait donc pas ici simplement des
transmissions nerveuses nor - adrénergiques , mais de toutes les transmissions
nerveuses et hormonales ( 136 ter ).
Interprété dans ce sens , le tableau 1 - 212 indique que la masse des
messages est plus faible que la normale dans la mélancolie , beaucoup plus
importante que la normale dans la manie. Cette masse est plutôt augmentée dans
les états dépressifs névrotiques ; mais dans ce dernier cas la masse des
messages ne parait pas significativement perturbée , c'est probablement la
nature des messages qui est en défaut et non leur quantité.
Les anti - dépresseurs en induisant une augmentation de l'AMPc ,
expliqueraient la guérison de la mélancolie par une plus grande possibilité de
circulation des informations. Dans cette perspective , l'amélioration des états
dépressifs névrotiques serait plutôt, le résultat du masquage de la pathologie
présentée par une pathologie iatrogénique de type hypomaniaque. Les sels de
lithium devraient leur efficacité concernant la manie à la diminution qu'ils
provoquent de l'AMPc et dans la présente hypothèse , à la réduction de la masse
d'information circulante.
On serait alors amené à distinguer :
v
La dépression anaclitique du
nourrisson et certaines mélancolies
de l'adulte par privation de stimuli ( déprivation sensorielle , ou
peut être privation de certaines sortes de messages , affectifs en particulier
) : défaut de circulation de l'information en raison de la pauvreté des
entrées.
v
La manie : excès de messages
entraînant une excessive dépense d'énergie et oblitérant les processus de
remise en équilibre ( sommeil , repos )
v
La mélancolie, post -
maniaque : l'excès de messages devient tel qu'ils jouent en sens inverses ,
anarchie des messages , stupeur par excès d'information circulante ;
épuisement du stock de produit messager
v
les états mixtes , la "
fibrillation de, l'humeur " dans lesquels la production de produit
messager ne parvient pas à suffire aux besoins
Contre cette hypothèse on doit retenir que l'AMPc passe brusquement
d'un taux faible à un taux élevé lorsque l'humeur mélancolique s'inverse sous
l'effet du traitement.. On ne saurait donc considérer qu'il y a épuisement du
stock dans la mélancolie mais il faut plutôt penser à une diminution de la
synthèse par l'adényl - cyclase : peut - être parce que certains circuits sont
privilégiés ( rumination mentale , délectation morose ).
On sait que certains auteurs ont pu guérir des mélancoliques en les sur
- stimulant, peut - être en dépassant leurs barrières défensives à l' égard des
néo - stimuli exogènes ; ils opèrent en privant le patient de tout repos et de
toute possibilité de dormir ou même de somnoler.
Y.H.Abdulla a donné un tableau suggestif (quoique les conséquences
qu'on en peut tirer soient controversées) quant au parallélisme entre la
dépression mélancolique et le mauvais fonctionnement de ce qui fait entrer en jeu
l'A.M.P.c..
Voici ce tableau d'aprés (0)
1 - 214
Les neuroleptiques , les tranquillisants , les antidépresseurs et
certains psychotoniques , doués d'une activité anti - phosphodiestérasique se
comportent tous en économiseurs d'AMPc. Un puissant inhibiteur de la
phosphodiestérase comme le SQ20,009 se comporte comme un puissant anxiolytique.
Les produits cités en début de § sont tous actifs dans un test de conflit
anxiogène et une corrélation significative existe entre l'activité de l'une de
ces drogues au point de vue anxiolytique dans le test de conflit et au point de
vue de l'inhibition de la phosphodiestérase. Il n'est pas exclu que l'ensemble
de ces médications puissent avoir des effets thérapeutiques semblables en
fonction des doses employées. On a vu paraître des travaux sur l'activité anti
- dépressive des neuroleptiques incisifs[1],
sur l'activité anti - psychotique des antidépresseurs , sur l'action quasi -
neuroleptique de certains tranquillisants ( 76 ter ).
Quoiqu'il en soit , les bêta - bloquants , quant à eux n'agissent pas ,
semble - t - il sur la phosphodiestérase mais au contraire , empêchant
l'action de la nor - adrénaline sur l'adényl - cyclase , ils diminuent la
synthèse d'AMPc et devraient dès lors montrer une activité inverse des produits
ci - dessus : or on sait qu'il n'en est rien.
1 - 215
On sait par ailleurs que les neuroleptiques diminuent la formation
d'AMPc dans les neurones nor - amidergiques , ou plus exactement dans les
neurones soumis aux stimulations de type adrénergique. Béta - bloquants et
neuroleptiques devraient avoir le même effet sur les effecteurs neuronaux des
neurones adrénergiques si on admet que la transmission se fait par
l'intermédiaire , dans tous les cas de ce type , des récepteurs de type bêta.
On sait que les travaux d'Atsmon (5) (6) (7) sont en faveur d'une telle
interprétation. Notre essai clinique tendrait à l'infirmer en partie.
1 - 216
Si on admettait que la mélancolie est liée à un épuisement du stock
d'AMPc, épuisement entretenu par une hyperstimulation ( ou une sensibilité plus
grande aux stimuli : notion de " stressabilité " => plus grande
sensibilité au stress), un blocage partiel des neurones adrénergiques devrait
permettre au bilan d'AMPc de redevenir positif en réduisant le nombre
d'informations et permettre ainsi le retour à un état de fonctionnement
acceptable. On comprend dans cette hypothèse que l'action de faibles doses ou
de doses moyennes de Pindolol ou de Propranolol soit de type anti - dépresseur
alors que de très hautes doses seraient nécessaires pour faire face à un
hyperfonctionnement concomitant avec une capacité de fabrication non - dépassée
par la demande.
La mélancolie succèderait ainsi le plus souvent à la manie , lorsque
cette dernière n'est possible qu'en usant des stocks d'AMPc ( lors de leur
épuisement ).
On peut d'ailleurs imaginer que l'état maniaque représente une "
escalade " des stimuli , puisque l'hyperactivité du maniaque induit
nécessairement une hyper - stimulation , au moins " physique ",
souvent relationnelle : l'excité importune , énerve , agace , etc,...
1 - 217
Dès lors , les neuroleptiques devraient se comporter d'une manière
comparable. C'est ce que vérifierait le travail de Baruk qui emploie , parfois
avec succès de faibles quantités de neuroleptiques incisifs pour prévenir les
rechutes de PMD. Nous avons nous - mêmes observé une malade traitée par de
faibles doses de neuroleptiques retard et dont les rechutes , autrefois
fréquentes, avaient disparues ( observations de Madame G., suivie par le Pr
Oulès ) Le lithium à faibles doses ( moins de 0,70 mEq ) pourrait avoir les
mêmes effets explicables selon le mime schéma. [On se référera au travail de Eyssette M. et coll. : "Le
lithium. dans les états dépressifs. Une experience de 18 mois à partir de 150
observations" in La Nouv.press. Méd. 1972, 25 s pp.1695 - 1698]
Cette hypothèse invite au rapprochement entre crises maniaques et
crises d'excitation schizophrénique ( traitées avec succès par Atsmon en
utilisant de hautes doses de propranolol ). On rapprocherait également états
athymormiques , autistiques et certains états délirants de la mélancolie ( nous
donnons quelques observations qui semblent appuyer ce point de vue ).
On devrait.alors distinguer deux sortes d'états d'inhibition :
v
par défaut de stimuli
affectifs ( états anaclitiques ) et
v
Par excès de stimuli
affectifs ( états mélancolique ou délirants )
La complexité des phénomènes amène trop souvent à se limiter à un point
de vue partiel. Nous n'aurons garde d'oublier qu' outre les actions notées sur
l'AMPc les psychotropes en général ont d'autres effets : les
neuroleptiques incisifs bloquent les récepteurs dopaminergiques alors
que les anti - dépresseurs , les IMAO modifient la quantité de catécholamines
disponibles au niveau des récepteurs qu'ils soient tous de type bêta dans les
centres , ou non !
1 - 218
Paul M.I. et coll._ (109 ter, 1095) sont allés plus loin
dans l' investigation des variations de l'AMPc et des catécholamines au cours
de la PMD. Ils ont administré à quatre patients mélancoliques de la L - DOPA et
ont observé une augmentation extrêmement significative de l'excrétion d'AMPc
dans les deux cas où une amélioration clinique notable est apparue grâce à ce
traitement , alors que l' augmentation de l' AMPc était modérée ou peu significative
dans les deux cas où aucune amélioration clinique ne fut décelée. Ils ont
effectué le même travail par rapport à des sujets mis à la thérapeutique
lithinée et ont obtenu des résultats comparables : augmentation ou diminution
notable de l'excrétion de l'AMPc chez les mélancoliques ou les maniaques
s'améliorant cliniquement , peu de variation du taux quotidien d'AMPc chez les
malades peu améliorés.
1 - 220
Les cardiologues ont rapidement abandonné l'hypothèse qui liait la diminution
de la douleur dans l'angor à l'effet anesthésique local du propranolol (146).
Il reste le fait que cette action anesthésique revêt une importance strictement
parallèle à l'effet quinidine - like (16).
Par contre, on ne peut équiparer cet effet et le pouvoir bêta -
bloquant (on sait par exemple que si le propranolol est 50 fois plus puissant
comme anesthésique local que le pindolol, ce dernier est 5 fois plus puissant
comme bêta - bloqueur).(cf fig 1 - 220).
D'ailleurs l'effet de membrane se produit indépendamment de la
conformation stérique (9) (74) (91), alors que les formes dextrogyres des bêta
- bloqueurs sont quasiment incapables d'antagoniser l'isoprénaline. Si on
admettait que c'est l'effet anesthésique local qui fait la différence d'action
sur le S.N.C., il faudrait que les effets centraux du propranolol se
rapprochent de ceux de la procaïne en se différenciant (en plus) du pindolol :
or, l'action de la procaïne est plutôt de type stimulant (comme le pindolol) ;
le propranolol est sédatif !
Fig 1 - 220 d’après (1)
Tableau 1 - 220 ter
pouvoir bêta - bloquant comparé des différents bêtalytiques sous forme
racémique d'après (1) modifié par nous (simplifié)
On ne peut toutefois exclure complètement un effet central de type anesthésique
local pour expliquer l'action ou les différences d'action des différents
bêtalytiques sur le Système nerveux central. Tous les anesthésiques locaux
jouent un rôle par rapport au Calcium, ion extrêmement important dans tout
l'organisme et notamment dans les tissus nerveux, y compris le tissu cérébral.
L'action anti - pithiatique du propranolol (par référence à la
spasmophilie) pourrait trouver là un fondement biochimique (55) (138) [cf. également bibliographie (1) et (1 bis).].
On sait par ailleurs que la procaïnamide peut provoquer des phénomènes
hallucinatoires ou confusionnels, tout comme le propranolol ou le pindolol.
On voit, si on nous suit dans ces remarques, que les divers bêta -
bloquants pourraient avoir des indications variées en fonction de l’existence
ou non d'un effet de membrane, c'est à dire , en dernière analyse, de leur
action inhibitrice sur la pénétration du calcium à travers la membrane
cellulaire, entraînant une diminution cytoplasmique de cet ion (16) (107)(108)
(124) (138).
A l'appui de cette argumentation, on notera que, si le propranolol est
sédatif, le pindolol peut l’être également, à condition d'utiliser de très
hautes doses (89) (105), doses auxquelles il peut avoir un effet de membrane.
On sait par contre que le sotalol est dépourvu d'activité de membrane
et d'activité bêta - mimétique (51), il augmente cependant le temps de sommeil
induit par l'hexobarbital chez la souris (73) et cet effet ne semble pas lié à
une inhibition du métabolisme hépatique de l'hexabarbital (89).
Tableau 1 - 221 PRODUIT
Classification des bêta - bloquants d'après P.PUECH ire "Traitement
des troubles du rythme par le blocage bêta - adrénergique" Revue de
Médecine N°5, 29 - 1 - 73 p.319.
Au niveau de l'expérimentation pharmacologique, Murmann et coll. (105)
ont donné des arguments tendant à exclure un lien entre l' action bêta -
bloquante et l'action sur le système nerveux central des bêta - bloquants. En
particulier l' I.N.P.E. A. , bêta - bloquant cérébrostimulant, le reste, quel que
soit l'isomère employé, dont un seul cependant est bêta - lytique.
1 - 231
Cela tend à prouver que les bêta - bloquants ont d'autres effets centraux
que ceux éventuellement liés à leur pouvoir bêta - bloquant, que les différents
bêta - bloquants doivent avoir des particularités quant à leur action
psychotrope, enfin peut - être ( !), qu'il n'existe pas de récepteurs bêta
au niveau central...
1 - 240
Cependant on sait que les bêta - bloquants inhibent le recaptage de la
nor - adrénaline par le neurone. Dans L'hypothèse ou des récepteurs post -
synaptiques bêta n' existeraient pas au niveau cérébral, cela voudrait dire
que la régulation de la sécrétion de nor - adrénaline est de mécanisme non -
bêta, ou à titre d'hypothèse de travail "alpha" ; l'inhibition du
recaptage par un bêta - bloquant, en augmentant le taux extra - cellulaire
bloquera la sécrétion pour autant qu'il n'y ait pas augmentation de la
dégradation extra - cellulaire.
Hormis le cas de la prescription antérieure ou simultanée d'IMAO il y
aura dégradation accrue ; dés lors les bêta - bloquants se comporteront en
"gaspilleurs" de médiateur adrénergique : leur usage massif ou/et
prolongé devrait entraîner un épuisement des stocks en nor - adrénaline et un
état dépressif ou au moins la chute d'une excitation préalable.
A dose moyenne ou faible, ce "gaspillage" n'entraînerait pas
un épuisement des stocks mais accélèrerait le turn - over de la, nor -
adrénaline ce qui pourrait expliquer la guérison de mélancolies, la
désinhibition, l'agressivité, voire l'insomnie ou l'hypomanie (cf § 3 - 01 à 3
- 75 )
1 - 250
Au point de vue du métabolisme des hydrates de carbone, on a pu montrer
(47)(89) que le sotalol avait un profil neuro - chimique identique à celui de
la dopamine et de type "stimulation". Or le sotalol est considéré
comme un bêta - bloquant "pur" (c'est à dire qu’il est dépourvu
d'effet de membrane et d'action bêta - stimulante)(16)(51).
Ce rapprochement, aussi curieux soit - il entre blocage bêta et stimulation
dopaminergioue n'est pas le seul qu'on puisse faire. Le tremblement
parkinsonien, exagéré par les stress et l'émotion diminue sous traitement par
propranolol, et cette action anti - parkinsonienne est solidement établie
malgré les premières discussions (75) (78) (109)(145)(147). L'action anti -
parkinsonienne de la L - DOPA, non seulement sur l'akinésie, mais aussi,
quoique à un moindre degré, sur le tremblement, est une notion de
thérapeutique courante. Ces deux types de drogue (bêta - lytique, 1 - dopa)
peuvent provoquer des vomissements, des mouvements anormaux très particuliers
et analogues (ataxie hypermétrique caricaturale, dyskinésies
"grimaçantes", pharyngo - glosso - faciales), des hallucinations de
type hypnagogique (76) (116), l'expression d'un délire transitoire (154),
etc...
1 - 251a
De nombreux auteurs ont décrit les troubles psychiques qu'on peut
observer chez les alcooliques sevrés par la thérapeutique de déconditionnement
au disulfirame (D.E.R. = disulfirame - éthanol - réaction). On a ainsi pu observer
de l'aphasie, un délire aigu, de l'anxiété, dela confusion mentale, de
l'onirisme, de la comitialité, de la catatonie, des accès maniaques ou
mélancoliques et même l'installation d'une psychose au long cours (P.M.D.,
Schizophrénie).
Godefroy (66 bis) donne un schéma descriptif séduisant parce qu'il se
veut également explicatif. Les mécanismes invoqués me paraissent être des
inférences appuyées avant tout sur l'idée "a priori" que le
disulfirame par lui même n'aurait pas d'action centrale et qu'on ne pourrait
expliquer ces accidents ou complications que par "autre chose" que
lui. C'est ainsi (Tableau 1 - 251) qu'il rattache les actions à court terme au
sevrage éventuellement aggravé par les DEIR. L'action à long terme quant à elle
ne serait pas liée au disulfirame mais à son efficacité sur l'alcoolisme :
décompensation d'un terrain psychiatrique qui aurait été, antérieurement masqué
ou compensé par l’abus d'alcool...
Tableau 1 - 251a |
|
|
|
Troubles sous traitement par disulfirame,
d’après (66bis) |
A la lumière de travaux moins anciens sur le métabolisme des amines
cérébrales, il semble qu’il faille revoir cette conception afin de prendre en
considération une action psychotrope du disulfirame, action dont on doit pouvoir tirer des indications thérapeutiques
nouvelles, mais aussi de nouvelles contre - indications, spécialement chez
l'alcoolique…
1 - 251 b
Il est en effet parfaitement établi, à l'heure actuelle que le
disulfirame et son dérivé dans l'organisme le "di - éthyl - di - thiocarbamate"
inhibent in vitro et in vivo la dopamine - bêta - hydroxylase, enzyme
responsable de la transformation de dopamine en noradrénaline. Cette
inhibition est d'un grand intérêt théorique et pratique puisqu'il s'agit d'une
étape limitante (29 bis) (31 bis) (66 bis) (66 ter) (664) ('78 ter) (90 bis)
(106 ter) (139 bis) (145 bis) (etc...).
La conséquence de cette action inhibitrice sur la dopamine - bêtahydroxylase
est évidemment, comme l'a montré Goldstein (66 ter) que le taux de dopamine
s'accroîtra alors que décroîtra celui de la nor - adrénaline.
Cependant, son étude montre qu'en quelque région du cerveau où soient
effectués les dosages, le taux de nor - adrénaline baisse plus que n'augmente
celui de dopamine. L'usage d'animaux pré - traités aux I.M.A.O. lui a permis
de montrer que s' effectuait une régulation du taux de la dopamine grâce à la
M.A.O.
Différents travaux montrent (60
bis) (95 ter) que le disulfirame diminue très significativement la motilité
spontanée des animaux, d'une façon que Gérardy (60 bis) à comparé à la
réserpine. Ils sont conduits à conclure que le rapport Dopamine/Noradrénaline
joue un rôle dans la motricité spontanée.
On peut supposer à partir de cela que l'association { halopéridol +
disulfirame } devrait avoir, en clinique, une action particulièrement
sédative. De même l' association Disulfirame + L - DOPA pourrait avoir des
effets diamétralement opposés à ceux de l'halopéridol et être, par exemple,
hallucinogène.
La vérification de ce fait n'a pas été faite (à ma connaissance, 1972).
Maj J. et coll. (95 ter) ont montré que le disulfirame à la dose de 100 mg par
Kg inhibait significativement la motilité spontanée des rats ou des souris,
mesurée au bout de quatre heures, faisait baisser leur température centrale de
un à six degrés, diminuait la réponse aux stimuli thermiques douloureux et
potentialisait l'anesthésie à l'hexobarbital (cf aussi bibliogr 110).
Par contre, ils n'observent pas d'effet anti - convulsivant par rapport
aux chocs électriques ou à l'injection de cardiazol, ni d’activité
cataleptisante.
On ne peut donc assimiler le disulfirame aux barbituriques ni aux
neuroleptiques et on doit différencier son action de celle de la réserpine.
Plusieurs auteurs ont vérifié (36 bis) (95 ter) (110) (120) (142) que
le disulfirame bloque l'hyperactivité induite par les amphétamines. On savait
cru cette hyper - activité était médiatisée soit par la dopamine, soit par la
nor - adrénaline. A la suite de ces travaux, on doit plutôt conclure qu’il
s'agit de la nor - adrénaline. Mais cette antagonisation de l'hypermotilité
amphétaminique ne s'accompagne pas de la disparition des comportements
stéréotypés de l'animal amphétaminé (120) ; ces stéréotypies sont donc de
mécanisme dopaminergique (36 bis) ou liées à un troisième médiateur (acétyle -
choline ?). Sans extrapoler outre mesure, on peut supposer que certains
symptômes psychiatriques ou neurologiques sont liés à une hyper - dopaminergie,
exacerbée par l’administration de L - DOPA ou d'inhibiteurs nor -
adrénergiques, contrôlables par les dopamino - lytiques (halopéridol) ;
d'autres symptômes dépendraient d’une hyper - noradrénergie et devraient céder
à la prescription de disulfirame et/ou d’inhibiteurs spécifiques bêta ou alpha.
1 - 251 d
On sait que la réserpine, par son action déplétive sur les catécholamines,
supprime chez l'animal la réponse conditionnée d'évitement (C.A.R. =
conditioned avoidance response). L'administration de L - DOPA inhibe l'action
inhibitrice de la réserpine sur la C.A.R. ; on observe une réapparition
temporaire et partielle de la C.A.R.
On pouvait penser que c'était par l'intermédiaire d'une médiation
dopaminergique qu'agissait ainsi la L - DOPA, puisque lorsqu'on l' administre à
raison de 400 mg/Kg à la souris réserpinée on observe une augmentation de 600
% de la dopamine et seulement de 13 % de la Nor - Adrénaline.
L'adjonction à ce traitement par L - DOPA de disulfirame, réduit de 50
% l'effet de la L - DOPA. (autrement dit la C.A.R. réapparaît avec une incidence
50 % moindre) : cela laisse supposer que ces 13 % de Nor - Adrénaline
supplémentaire ont une extrême importance et suggère que cette catécholamine
joue un rôle essentiel dans la C..A.R. La dopamine et surtout la Nor - Adrénaline
auraient donc un rôle important dans les phénomènes de retrait, de peur,
d'anxiété, en particulier devant une menace fictive, illusoire (127 bis).
Le disulfirame serait ainsi un médicament de la stressabilité psychique
excessive.
On doit cependant reconnaître qu'il ne protège pas les souris groupées
de l'effet mortifère de l'amphétamine (110). L'angoisse relationnelle devrait
donc ressortir à la fois du disulfirame et des neuroleptiques dopaminolytiques
(???).
1 - 251 e
Le disulfirame agit aussi sur le taux de sérotonine qu'il fait diminuer
ainsi que celui de l'excrétion urinaire de 5 - HIAA. Il est possible que cette
diminution existe aussi dans l'encéphale. Le mécanisme est, soit la stockage
tissulaire augmenté (quoique le taux dans les thrombocytes ne varie pas), soit
la synthèse diminuée, ce qui parait le plus probable (122 bis).
Il est à envisager que cette diminution soit indirecte et liée à la
diminution du taux des catécholamines (en particulier si on admet l'existence
de mécanismes régulateurs du taux de la sérotonine en fonction de celui des
catécholamines, de façon que soit conservé le rapport fonctionnel invariable
catécholaminergie / sérotoninergie) mais rien ne permet actuellement (1972) de
l'affirmer. On ne peut donc poser dire que la diminution de nor - adrénaline
avec augmentation de la dopamine explique tous les effets du disulfirame. Nous
sommes plutôt contraints de dire que pour expliquer tous les effets de ce
produit il faut prendre en compte aussi une diminution de la 5 H.T. (et d’autres variations
encore).
Bien des conclusions pharmacologinues évoquées en § 1 - 251 a b c d
sont sujettes à caution en fonction de cette remarque qui ne permet pas de
prendre sans discussion les résultats rapportés (36bis) (60 bis) (66 ter) (95
ter) (1096) (127 bis)...
1 - 251 f
Le disulfirame pourrait avoir une action azoo - spermiante réversible
(37 bis)(69 bis) observée chez l'animal et chez l'homme. Il n'est pas exclu que
cette action soit liée à une insuffisance des stimuli ergotropes à médiation
catécholaminergique sous l’action de ce produit. Pour le vérifier, il faudrait
l'administrer à des sujets non alcooliques ou utiliser un inhibiteur différent
comme par exemple 1' alpha - méthyl - tyrosine. Une autre utilisation du
disulfirame pourrait être, en fonction des remarques de Shilkraut, de le donner
aux maniaques. Nous avons fait cet essai sur quelques cas [répliqué plus tard dans une
étude en double aveugle : Bernard Auriol, Elisabeth Bardou et C. Lambic,
Expérimentation contrôlée à propos de l'action sédative chez l'homme d'un
inhibiteur de la dopamine - bêta - hydroxylase : le disulfirame.
Psychologie Médicale N°2 (Epri ed), (1980) et B. Auriol, E. Bardou et
C. Lambic, Control Experiment in man on the sedative effect of disulfiran, an
inhibitor of dopamine - beta - hydroxylase, Biological Psychiatry, New York,
15/4/1980].
1 - 252
Les essais d'utilisation de la L - DOPA dans les états dépressifs,
essais menés selon l'hypothèse de Shildkraut, n'ont quant à eux, pas donnés de
résultats constants (149). C'est peut - être qu'ici, comme dans d'autres
secteurs de la biochimie dynamique, il ne suffit pas de considérer le taux
absolu d'une substance, mais son taux relatif par rapport à d'autres substances
intervenant dans la symptomatologie.
1 - 253
Pratiquement, la potentialisation de 1a L - DOPA par les bêta -
bloquants pourrait être intéressante dans le Parkinson, sous réserve de
vérifications cliniques qui n'ont, à ma connaissance, même pas été esquissées.
Réciproquement, 1a potentialisation des bêta - bloquants par la L - DOPA dans
les dépressions "endogènes" ou dans certains délires pourrait être
essayée. Nous avons tenté de donner un commencement d'application à cette
hypothèse (cf par ex. § 3 - 20 ; 3 - 21 ; 3 - 27)
1 - 254
Du point de vue théorique, il convient de se demander en effet, si le
Parkinson ne pourrit être compris comme un déficit relatif en dopamine, dans certains cas.
Notamment il pourrait en aller ainsi du syndrome parkinsonien des
neuroleptiques (par blocage des récepteurs dopaminergiques…). Dans un certain
nombre de cas, il est possible qu'un excès de stimulation adrénergique (de type
bêta ?) puisse provoquer un syndrome extra - pyramidal. Cela en fonction de
troubles non pas biochimiques (puisque en fin de compte il n'y a aucune raison
actuellement connue au point de vue biochimique pour qu’un tel phénomène ait
jamais lieu :1 l’étape de transformation de la Dopa en Dopamine étant limitante
et aucune autre voie biochimique n'étant connue qui mènerait à la Nor -
Adrénaline sans passer par la Dopamine), mais neuro - physiologique : les
circuits dopaminergiques étant par exemple sous - stimulés alors que seraient
sur - stimulés les circuits nor - adrénergiques.
Il s'agirait d'une façon générale d'une perturbation du rapport
Dopaminergie / Noradrnergie bêta, plutôt que d'une simple diminution de la
dopaminergie.
Le sommeil (§ 1 - 500 et sq.), qui est contemporain d'une diminution
des catécholamines sécrétées, voit les manifestations parkinsoniennes s'abolir
(diminution de stimulations nor - adrénergiques ?).
L'anxiété qui s'accompagne probablement d'un hyperfonctionnement
catécholaminergique voit les signes du parkinson s'exagérer. Il est encore
possible que les bêta - bloquants (ou certains d'entre eux, cf § 1 - 231 et §
1 - 100) agissent à ce niveau, non comme bloquants des récepteurs, mais en
inhibant le recaptage de la nor - adrénaline par les terminaisons prés -
synaptiques avec, pour effet, une diminution de la nor - adrénaline cérébrale
(par accroissement de sa dégradation extra - cellulaire) objectivée sur le rat
(27) (89). Mais dans cette perspective la réserpine devrait avoir le même
effet...
On connaît au moins un cas où dopamine et nor - adrénaline se comportent
en antagonistes : les réponses unitaires de certains neurones de la réticulée,
provoquées par la nor - adrénaline, sont inhibées par la dopamine (23).
On sait par ailleurs que, dans la maladie de Parkinson, la diminution
de l'excrétion des catécholamines n'est pas homogène : il y a chute de la
dopamine et excrétion normale de la nor - adrénaline et de l'adrénaline (ou
plutôt de leurs métabolites respectifs).
Ceci est bien en faveur du point de vue exposé plus haut. Le mécanisme
de la dépression semble au moins aussi complexe, faisant intervenir en
particulier le taux de sérotonine. On sait en tous cas que les stress
provoquent chez l’animal (80) une augmentation de l'activité des
structures nor - adrénergiques avec
diminution consécutive du stock cérébral, état de stupeur et maintien du
métabolisme et du taux normal de dopamine (142).
1 - 255
On trouvera ci - dessous le schéma proposé par Schmitt (126bis) de l’
interaction des fibres adrénergiques et cholinergiques au niveau du système
nerveux autonome et qu'il propose d'étendre à titre d’hypothèse à d'éventuelles
inter - actions centrales.
Sur la terminaison de la fibre post ganglionnaire parasympathique se
trouve un récepteur alpha - mimétique dont l'activation réduit la libration
d’acétyl - choline. En outre, à très forte dose la nor - adrénaline, par effet
bêta, peut bloquer le récepteur cholinergique (effet myasthéniant).
On voit que la nor - adrénaline libérée par les terminaisons sympathiques
(ergotropes) post - ganglionnaires, stimule, non seulement le récepteur
adrénergique, mais réduit aussi la libération d'acétyl - choline par la fibre
parasympathique, majorant ainsi son action ergotrope par blocage du système
local antagoniste trophotrope. Au niveau central, cela pourrait vouloir dire
par exemple que la vigilance adrénergique est en partie liée à un blocage des
mécanismes cholinergiques ; cela expliquerait l'abolition du tremblement
parkinsonien ou émotif par un effort de vigilance (?).
On sait qu'un alpha - stimulant comme la clonidine voit ses propriétés
centrales modifiées par les drogues en rapport avec le système cholinergique.
Ce schéma permettrait de comprendre certains effets acétylcholino - lytiques
des bêta - bloquants. Si on admet, qu'au moins en partie, la sécrétion de la
nor - adrénaline dépend du plus ou moins grand degré de stimulation de son
récepteur bêta (feed - back régulateur). Le bêta - bloquant inhibant cette
régulation et provoquant une sur - sécrétion de nor - adrénaline et donc une
sur - stimulation alpha.
1 - 260
Certains auteurs ayant insisté sur un soi - disant effet dépresseur du
propranolol (154) que d'autres niaient, divers travaux ont tenté de mettre en
évidence son éventuelle action sur le taux des catécholamines cérébrales avec
des résultats contradictoires.
1 - 261
Brunner et coll. (27) décrivent une chute de la nor - adrénaline
cérébrale et une augmentation de la nor - adrénaline cardiaque après
administration répétée de propranolol. Westfall (156) ne confirme pas ces
résultats, pas plus que Laverty et Taylor (86). les travaux de Dengler et
coll., Glowinski et Axelrod (37)(67) essaient d'approcher plus finement les
phénomènes cellulaires, périphériques et cérébraux, de recaptation et de
libération de la nor - adrénaline marquée au tritium. Les bêtabloquants
semblent bien jouer un rôle par rapport à ces phénomènes, mais il est encore
mal élucidé et, peut être, de type indirect (16).
1 – 262
Schmitt (126 bis), étudiant les effets de la clonidine, alpha -
stimulant d’action centrale, remarque que, si ce produit inhibe la sécrétion
périphérique de nor - adrénaline, c'est probablement en imitant la nor -
adrénaline elle même qui agirait sur sa propre sécrétion (feed - back négatif)
selon une alpha - médiation. Si le système de régulation de la nor - adrénaline
cérébrale est, comme on l'a proposé ci - dessus, dépendant d'un feed - back
négatif initié par le récepteur alpha en aval ou par un hypothétique récepteur
alpha pré - synaptique, il ne faudrait pas perdre de vue que l’ organisme
utilise toujours simultanément plusieurs mécanismes régulateurs à l'égard d'un
même phénomène. On peut, à cette occasion énoncer un postulat très général
utilisable en biologie dont il semble curieux qu'on tienne si peu compte une
modification quelconque, en un point quelconque, et selon des modalités
quelconques, de l'organisme, entraîne nécessairement une série de réactions
plus ou moins complexes et plus ou moins rapides, en des lieux plus ou moins
éloignés, qui aboutit a modifier en retour le point ou le phénomène initial,
très généralement en sens inverse de la variation initiale.
Dans le cas où il deviendrait patent que la régulation immédiate,
locale, rapprochée, de la sécrétion de nor - adrénaline est initiée par la
stimulation de récepteurs alpha, cela n'exclurait donc pas, en aucune façon,
une régulation liée au récepteur bêta, que cette régulation soit directe ou
même extrêmement indirecte dans son mécanisme. Toutes choses étant égales par
ailleurs, le blocage des récepteurs bêta dans un organisme, devrait avoir pour
conséquence une augmentation à plus ou moins long terme de la sécrétion de nor
- adrénaline et donc une accélération de son métabolisme. Selon l'hypothèse de
Shildkraut, les bêta - bloquants et les alpha - bloquants d'action centrale devraient,
à dose modérée relativement à l’ organisme considéré, induire un état
d'excitation, d'hyperthymie. L'excés de bêta - bloquant ou d’alpha - bloquant
mettant complètement hors - circuit l'un ou l’ autre type de récepteur,
apparaît dés lors comme très anti - physiologique et on serait tenté d'essayer
des doses modérées de bêta - stimulant plutôt que ces doses massives de bêta -
bloquant lorsqu'on se trouve en présence d'un excès fonctionnel bêta – adrénergique
(manie par ex. ?)
Figure 1 - 262 |
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1 – 263
Herman (72) met en évidence l'action de l'alprénolol sur la concentration
des différentes amines cérébrales en des lieux précis de l'encéphale, après six
mois de traitement d'un lot de rats. Il obtient un accroissement de la
sérotonine dans le cortex et l'hippocampe avec diminution de ce même corps dans
le thalamus, l'hypothalamus, le pont, le mésencéphale, le bulbe et le striatum
; il n'observait pas de variation notable de la 5 - hydroxytryptamine dans le
cervelet.
Les études menées relativement à l'action des anti - dépresseurs ont
montré l’ importance de cette sérotonine sur l’amélioration des états
dépressifs, amélioration qui serait concomitante d’une plus grande activité des
synapses sérotoninergiques (59 bis). En fait, il est difficile de savoir si les
résultats de Karman (77) sont dus à une accélération du métabolisme de ce corps
dans les zones où son taux absolu est diminué.
On peut simplement évoquer provisoirement cette hypothèse pour rendre
compte de l'effet anti - dépresseur du pindolol et probablement du propranolol
(§ 3 - 01). Perman (72) a également dosé la nor - adrénaline. Il trouve que son
taux est diminué dans toutes les aires considérées, sauf dans l' hippocampe où
il augmente. Dans le cervelet et le mésencéphale, on ne trouve pas de variation
significative. Cette action sur le taux absolu de la nor - adrénaline après une
administration à dose conséquente pendant une longue durée est bien cn accord
avec l'effet sédatif reconnu par Atsmon en clinique humaine au propranolol.
Les doses plus faibles semblent avoir un effet très différent, au moins
lorsqu'on utilise le pindolol.
Cette action à long terme des bêta - bloquants expliquerait le fait que
le traitement par pindolol débouche parfois à long terme sur une sédation,
voire un état dépressif qui cède à l’arrêt de la thérapeutique (voir
observations).
Enfin, la dopamine augmente dans le mésencéphale et diminue dans le
cervelet le pont et le bulbe.
Ce travail comporte un élément paradoxal : l'activité locomotrice
des rats traités n'est aucunement modifiée s'ils ne reçoivent que de
1'alprénolol.
S'ils ont été traités par des amphétamines, au contraire, l'hyperactivité
motrice attendue sous l'influence de ces substances est antagonisée ! On voit
là une des raisons qui pourrait expliquer la remarquable efficacité des bêta
- bloquants dans l'agitation ou l'anxiété (7) (6) (151) etc... et l'absence
d'effet "psychique" des bêta - bloquants lorsqu'on les administre
à des sujets "non perturbés psychiquement".
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© Copyright Bernard AURIOL (email : )
quelques notes le 18 Décembre 2007