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© Copyright Bernard AURIOL (email : )
Bernard AURIOL, Nicole PINAR, Monique BORD
Service du Docteur R. SOUBRIER ( Q. P. Montauban ) Service du Docteur E. HENRIC ( H. P. Marchant )
A la suite d'Ahlquist [1], de nombreux travaux ont permis d'utiliser en clinique les stimulants ou bloquants électifs des récepteurs alpha ou bêta du système orthosympathique.
Les drogues bêtabloquantes ont d'abord été exclusivement utilisées pour leurs effets périphériques, avec le postulat qu'elles n'en avaient point d'autres ou que, si d'autres effets existaient, ils pouvaient être négligés...
C'est ainsi que les principales indications du propranolol, de l'alprénolol, du pronéthanol, du pindolol, etc. sont aujourd'hui du domaine du cardiologue et à un moindre degré de l'endocrinologue (angor, certains troubles du rythme, hyperthyroïdie, etc. ) [7, 37, 40].
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On a constaté assez rapidement que, chez ces malades souvent anxieux, l'administration des bêta - bloquants avait un effet anxiolytique [ 10, 11, 14, 20, 25, 30, 43, 45 ].
Le problème s'est alors posé de savoir s'il s'agissait d'un effet central ou d'une conséquence du ralentissement du pouls qu'ils provoquent [31].
D'ailleurs, cette anxiolyse pouvait être une simple conséquence de l'amélioration de l'état général ou de la disparition des craintes du sujet quant à sa santé. Des études ont été faites avec toutes les précautions méthodologiques souhaitables, qui soulignent l'effet anxiolytique du propranolol ou d'autres bêtabloquants, même en dehors de la symptomatologie cardiaque.
Carlsson et al. [10, 11], (Granville - Grossman et Turner [20], Suzman (M.M.) [43], Wheatley [48] montrent que l'action est plus grande que celle d'un placebo ou du chlordiazépoxide, ceci quant a la mesure de l'anxiété, on de l'anxiété - tension ; cependant, les traits phobiques, obsessionnels ou compulsifs ne sont pas modifiés notablement.
Le propranolol a également une action bradycardisante et hypotensive de mécanisme central (en dehors des mêmes actions périphériques très connues). Il réduit aussi la motilité spontanée des animaux [8, 18, 19], potentialise le sommeil barbiturique [8, 23, 28, 34] et l'effet du chloral [27]. Par contre il antagonise la narcose induite par l'alcool [42].
Il est également anti-convulsivant [28, 33. 34] et s'oppose aux effets des amphétamines sur l'animal [21, 29] tout comme l'alprénolol [22].
Chez ]es névrosés, on lui reconnaît un pouvoir anti - dépresseur net quoique moins évident que son pouvoir anxiolytique [10, 11, 26]. Le propranolol est également myo - relaxant de mécanisme central [41] ainsi que le pronéthanol [41].
L'action centrale n'est, bien sûr, possible que parce que le propranolol [5, 27, 32], le pronéthanol [5, 6, 46] et bien d'autres bêtalytiques comme l'oxprénolol [47] le pindolol [21] et l'alprénolol [22] franchissent la barrière hémato-encéphalique.
1) Si on admet que le système adrénergique central et périphérique n'entre en jeu que dans les situations de stress, l'antagonisation de ce système ne devrait produire des effets que chez les sujets stressés, en diminuant leur réaction aux traumatismes.
Les travaux de M. Frankenhauser [16, 17] montrent, en effet, que toutes les situations caractérisées par la nouveauté, l'incertitude ou le changement provoquent une augmentation de la sécrétion d'adrénaline dont l'intensité est étroitement liée à celle de la réaction subjective au stress. La nor - adrénaline ne semble pas, dans sa sécrétion périphérique, dépendre des mêmes facteurs.
Les études effectuées sur le comportement des animaux ou des sujets humains soumis à des drogues bêta - bloquantes ont, dans plusieurs cas, laissé dans l'ombre l'effet psychotrope de ces agents : propranolol [27], practolol [15]. Il convient de reprendre ces études avec une méthodologie différente dans laquelle interviendrait l'intensité relative du stress par rapport aux sujets d'étude et en essayant de spécifier les sujets-situations mettant en jeu de façon exagérée le système noradrénergique : il est probable qu'une bonne proportion des malades mentaux rentre dans cette catégorie, notamment ceux atteint d'affections réagissant mal aux drogues dopaminotropes (eu particulier neuroleptiques incisifs) ou avant un impact adrénergique global (alpha-bêta). En effet, il ne serait pas surprenant qu'au niveau central comme au niveau périphérique (en cardiologie ... ) on ait souvent intérêt à ne bloquer que l'un des deux types de récepteurs.
2) Au cours de notre étude clinique, nous avons cru constater[2] que si le comportement n'était pas toujours amendé de façon spectaculaire, ou suivant les souhaits du milieu hospitalier, il était assez généralement transformé, dans le sens du passage de l'anxiété « négative[3] » à l'anxiété « positive[4] ».
Les travaux d'Atsmon et coll. [2, 3, 4] et ceux de Volk et Coll. [47] qui utilisent du propranolol et de l'oxprénolol semblent conduire à des conclusions assez différentes. En effet, ils utilisent avec succès ces bêta - bloquants pour réduire non seulement le délire (comme nous) mais aussi et surtout l'agitation psychomotrice qui l'accompagne ou existe seule. Les populations traitées comprenaient en effet des manies et des psychoses dissociatives aiguës en phase d'excitation.
La contradiction n'est peut-être qu'apparente, dans la mesure où les doses employées par ces auteurs sont très supérieures à celles que nous avons nous-même utilisées.
On ne trouve, dans la littérature que peu d'indications, par rapport à l'action sur le sommeil humain, des bêta - bloquants. Citons seulement l'étude de Dunleavy et coll. [13]. Ils administrent 120 mg de propranolol à trois hommes au moment du coucher pendant plusieurs nuits, et d'autres fois, l'association du propranolol et d’amphétamines, ou d'isoprénaline ou d'imipramine. A cette dose, et pendant la durée de leurs mesures, le propranolol n'avait aucune influence mesurable sur aucune des variables étudiées : durée totale de sommeil, proportion de sommeil profond et de sommeil paradoxal, etc.
Cependant, plusieurs des sujets malades ou sains, traités par le pindolol, ont éprouvé des insomnies du milieu de la nuit ou des insomnies totales avec impatiences, besoin de remuer (en particulier les jambes), mémorisation plus intense des rêves dans quelques cas. Il convient d'insister sur le fait que cette insomnie s'observe chez le sujet non hospitalisé (2 cas de « volontaires sains »), indemne auparavant de symptômes psychiques ou somatiques identifiables.
Certains auteurs avaient signalé par ailleurs que le propranolol est susceptible d'augmenter, sinon la quantité de rêves, du moins l'intensité de leur mémorisation [24] et les cas d'hallucination qu'on lui attribue [21, 36] ne sont peut-être pas tellement différents de ces phénomènes oniriques.
Ces faits ont quelque chose de paradoxal dans la mesure où les catécholamines sont censées augmenter la vigilance [12].
Nous avons souvent observé l'insomnie chez le psychotique, le névrotique grave ou le sujet indemne de trouble psychique identifiable, an bout d'une quinzaine de jours. Cette latence d'apparition de l'insomnie explique sans doute en partie que les cardiologues n'en aient pas fait état et suggère de l'attribuer non à un effet bêtabloquant (qui devrait se manifester très vite) mais à un effet sur les taux d'amines cérébrales (excès relatif de dopamine dans le mésencéphale, diminution de la sérotonine dans tout le sous-cortex).
Il convient de se souvenir ici qu'un des lieux de concentration maximum en noradrénaline est le locus cæruleus [44] dont on sait que son excitation électrique produit l'inhibition musculaire contemporaine physiologiquement des phases de sommeil paradoxal.
A l'issue de ce tour d'horizon très schématique de la littérature, on voit s'ouvrir la perspective d'une utilisation en thérapeutique psychiatrique des bêta - bloquants.
Notre étude clinique n'a pas été menée dans des conditions aussi satisfaisantes que celle d'Atsmon et coll. [2, 3, 4] : nous ne disposions pas d'un personnel suffisant pour surveiller valablement des malades soumis à une posologie aussi importante (Atsmon, allait jusqu'à 600 mg de propranolol par 24 h.). Nous avons donc décidé d'user de patience, de donner une posologie plus modeste et de nous adresser surtout à des malades chroniques rebelles aux thérapeutiques courantes.
Le propranolol, utilisé tout d'abord, nous avant déçu par son action asthéniante, nous avons ultérieurement utilisé le pindolol qui semblait mieux adapté, à nos malades appartenant tous au Service de Psychiatrie.
Les précautions d’emploi que nous avons adoptées étaient celles couramment respectées, pour ce genre de produit.
' Nous avons, dans la mesure de notre information, éliminé les sujets présentant des antécédents personnels d'ulcère d'estomac et d'asthme bronchique.
' Un cardiologue était consulté dans chaque cas pour éliminer les contre-indications cardio - vasculaires ou cardio-respiratoires.
' Un bilan biologique et cardio - vasculaire très complet fut exécuté avant la prescription, dans chaque cas.
' En cours de traitement, nous avons repris ces examens si nous constations quelque anomalie.
Les premiers sujets furent suivis systématiquement par le cardiologue (bilans et ECG répétés). Le pouls et la T.A. étaient systématiquement notés avant chaque prise de médicament (3 à 7 fois par jour, selon les cas). Ultérieurement, nous avons décidé de surveiller a chaque prise T.A. et pouls pendant les premiers jours (une huitaine) puis de n'effectuer ces examens que tous les soirs, voire une fois par semaine.
Nous avons pratiqué des associations :
· soit par défaut de confiance dans les débuts, le pindolol était parfois simplement ajouté à une thérapeutique préexistante,
· soit par précaution à l'égard des troubles du sommeil.
Nous n'avons jamais associé les IMAO ou la sismothérapie.
Nous avons associé avec des hypnotiques barbituriques ou non, des anti - diabétiques oraux, des tranquillisants, des neuroleptiques sédatifs, des neuroleptiques incisifs, de la L - DOPA, des antiparkinsoniens de synthèse, des antidépresseurs.
Dans plusieurs cas, nous avons corrigé l'hypotension par de la néosynéphrine alpha - stimulant à visée périphérique, plutôt que par de l'heptaminol dont l'efficacité est pour l'essentiel à médiation bêta...
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Description de la population soumise aux bêtabloquants |
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Sexe |
Hommes |
21 |
Femmes |
59 |
Total |
80 |
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Produit |
Pindolol Propranolol alprénolol |
78 7 1 |
Total |
86[5] |
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Nosographie |
« malades » |
73 |
« sains » |
7 |
80 |
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Posologie en mg de pindolol |
Minimum |
2,5 |
Maximum |
45 |
Moyenne (50 cas) |
15 |
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Durée de traitement en jours |
Minimum |
5 |
Maximum |
550 |
Moyenne |
140 |
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Age |
Minimum |
18 |
Maximum |
83 |
Moyen |
51 |
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“Diagnostic” |
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Dépression |
états délirants, (dont 4 PHC) |
troubles du caractère |
troubles de la vigilance, détérioration intellectuelle |
épileptiques |
hystériques |
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33 |
19 |
4 |
7 |
5 |
2 |
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RÉSULTATS |
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+++ |
++ |
+ |
0 |
- |
changeants |
Total |
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Nombre de cas |
22 |
15 |
17 |
4 |
7 |
8 |
73 |
|
% |
30, 1 |
20,5 |
23,3 |
5,5 |
9,6 |
11 |
100 |
N. B. - Toutes ces observations concernent le pindolol à l'exception d'un sujet traité par alprénolol et d'un autre traité par propranolol. Dans 5 cas, le propranolol a été utilisé, d'abord, le pindolol ensuite. Dans deux cas, le pindolol a donné un meilleur résultat. Dans deux autres cas, le propranolol a semblé nettement préférable. Une observation ne permet pas de se prononcer en faveur de l'un ou de l’autre.
Nous devrions, classiquement, étudier les résultats en fonction du diagnostic. Or, il est de plus en plus évident que les catégories nosographiques que nous connaissons en psychiatrie sont amenées à un morcellement en fonction des nouvelles données biochimiques et psycho - pharmacologiques et d'autre part à un regroupement de malades qu'on croyait fort éloignés. En attendant plus de clarté, nous nous contenterons de remarquer combien le pindolol nous a été utile dans toutes sortes de formes d'inhibition, athymhormie, passivité, mélancolie, catatonie, stupeur et d'autant plus utile que ces manifestations paraissaient « graves », « endogènes », plus « psychotiques » voire organiques que névrotiques...
Le pindolol nous a semblé responsable de la survenue d'un état maniaque chez un sujet ne présentant pas antérieurement d'accès typique. L'alprénolol et le propranolol semblent également responsables de ce même phénomène. Ces états maniaques s'expliquent difficilement, surtout si on ajoute que plusieurs cas de mélancolie ont été traités avec succès par utilisation du propranolol [1] ou du pindolol :
Un certain nombre d'observations n'ont été poursuivies (sous bêta - bloquants) qu'un temps relativement bref. Parmi celles - ci, on dénombre 4 « guérisons complètes » et 2 améliorations incomplètes.
Par ailleurs, nous observons l'amélioration plus ou moins importante d'une symptomatologie dépressive atypique, névrotique, réactionnelle ou survenant dans le cadre d'un état psychotique non mélancolique.
Si on néglige le diagnostic nosologique pour s'intéresser aux seules modifications symptomatiques, on relève
Nous avons essayé, de vérifier, sans y parvenir, que la chute du pouls signait l'action psychotrope favorable.
Par contre, une remarque nous paraît importante à faire, sous caution de vérifications ultérieures : il semble qu'une accélération brutale du pouls en cours de traitement par pindolol soit contemporaine d'une « prise de conscience » : ultérieurement ou simultanément et selon plusieurs modalités, le sujet exprime de l'angoisse, transpire, délire, se révolte et agresse, etc... Si l'équipe soignante fait face à ces phénomènes sans angoisse, sereinement comme à un événement positif parce qu'annonciateur d'une évolution, on assiste dans les jours qui suivent à une chute du pouls, à sa stabilisation et à une grande euphorie créatrice. Si, au contraire, on prend toutes sortes de mesures ou si on vit cette catharsis comme dangereuse, si l'équipe a peur, le malade retrouve une symptomatologie voisine de celle d'où on était parti...
L'activité est augmentée dans un grand nombre de cas, qu'on soit en présence de dépression ou de l'athymhormie schizophrénique (et même en l'absence de diagnostic psychiatrique chez le sujet « tout venant ») :
Certaines conditions nous ont semblé favoriser cette agressivité comme d'ailleurs l'euphorie ou l'hyperactivité : des doses faibles ou moyennes sont actives alors que des doses trop élevées voient leur effet s'épuiser. Ainsi, dans une observation, c'est à l'arrêt du traitement que le sujet se montre agressif ! Le fait d'être à jeun, dans un autre cas, favorisait également cette agressivité.
Dans 7 cas, ce besoin d'agir se localise à la sphère sexuelle on note une augmentation des propos ou attitudes concernant l'érotisme ou le sexe.
Si on met en regard les différents items que nous avons considérés, on en retire l'impression que la sphère pulsionnelle connaît une certaine « libération ».
Il n'est pas surprenant, dès lors, de constater que le contact est très souvent augmenté sinon toujours « amélioré » (36 observations). Cette augmentation du contact se traduit souvent par une très nette progression de l'expression orale des patients dont certains, très inhibés, arrivent à s'exprimer au sein d'un groupe assez important (réunions de pavillon par exemple, club, etc ... ) [18 observations].
Cette augmentation de l'énergie à extérioriser sera sans doute à incriminer dans la survenue ou la non sédation de plusieurs cas d'insomnie (23 observations).
On voit par là que le pindolol n'a pas un effet global : il agit surtout sur l'humeur triste et la passivité l'inhibition, le désintérêt.
Cette insomnie est à la base de « pression interne », de « tension » de besoin d'activité psycho - motrice : il s'agit d'anxiété que l’on pourrait appeler « positive » et qui se manifeste aussi bien par le « rire », l'euphorie, que l'activité, l'agressivité. le besoin de contacts, l'érotisme etc...
Elle s'exprime encore sous des formes psycho - neurologiques telles que « impatiences », akathisie, tasikinésie, dyskinésies (en particulier an niveau des muscles ordonnés à la mimique), impatiences « vocales » (besoin de crier dans un cas), tous signes de
la série hyperkinétique : 3 cas (akathisie et tasikinésie), 2 cas (localisées aux membres supérieurs), 4 cas de « tics », 6 cas de dyskinésies avec hyper expressivité mimique.
Le propre de cette angoisse positive, de cette angoisse - tension ou de cette extraversion énergétique est de s'exprimer fort rarenient comme « angoisse » ou « anxiété » alors même qu'elle en manifeste les conséquences. Cependant, on ne peut passer sous silence quelques rechutes anxieuses (8 observations).
Très souvent, l'angoisse comme telle, « l'anxiété vécue », intériorisée, diminue, ou disparaît (21 observations).
Le délire et les hallucinations diminuent ou disparaissent même après suppression de tous les neuroleptiques habituels ou avec des doses de ces derniers diminuées considérablement. On note ce phénomène, anti - délirant dans 17 observations.
On observe l'effet hallucinolytique dans 6 cas. Des phénomènes d'hallucinations angoissantes peuvent par contre s'ajouter à une sy ptomatologie antérieure surtout déficitaire, sous forme d’
« hypnagogie » (2 cas). En effet, les bêta - lytiques - au moins le pindolol - s'ils sont fréquemment à l'origine d'une insomnie peuvent parfois provoquer une somnolence diurne surtout en présence de certains traitements associés qu'il conviendra de préciser (par exemple, di - propyl - acétamide) [8 cas].
Au cours de notre étude, nous avons observé 4 décès qui ne doivent pas être attribués à la thérapeutique bêtabloquante :
Dans un cas, le pindolol a réactivé un asthme guéri, qui s’est arrêté dès l'interruption de la thérapeutique bêta - bloquante. Dans deux autres cas, un asthme ancien n'a pas été réactivé, mais les doses de pindolol utilisées étaient minimes.
Autres effets indésirables mineurs observés:
Par contre, le sujet dit être libéré d'un « carcan » dans 3 cas et un sujet voit ses douleurs rhumatismales diminuées.
On voit que la tolérance a été excellente dans l'ensemble malgré les mises en garde fréquentes de la littérature qui nous avaient un peu effrayés an début de notre étude.
En définitive, à l'analyse des résultats de notre étude, nous constatons que le pindolol a amélioré l'état d'un bon nombre de nos malades. En effet, nous avons obtenu 50 % d'excellents et bons résultats sur l'ensemble des cas traités par ce bêta - bloquant.
Il est intéressant de noter que les meilleurs résultats ont été obtenus en moins de 8 jours !
De plus, il faut remarquer que ces résultats ont été acquis, souvent, chez des sujets ne retirant plus aucun bénéfice réel des thérapeutiques psychotropes classiques.
L'étude de ces 80 observations et de la littérature permet d'envisager un avenir proche où la psycho - pharmacologie pourra tabler sur des dosages biologiques pour instaurer un traitement (dosage des catécholamines urinaires par exemple) qui sortira ainsi de l'empirisme d'autant que seront mieux connus les mécanismes psycho - physio - pathologiques sur lesquels telle ou telle drogue agit.
Peut - être peut - on envisager sérieusement l'existence de symptômes « bêta » psychiques. Un des moyens les plus sûrs qui permettrait de le vérifier définitivement serait d'administrer à une série de malades, en double aveugle, du d - pindolol et du l - pindolol ou les deux formes optiques d'un quelconque bêta - bloquant habituellement utilisé par les cardiologues.
D'ores et déjà, il semble possible d'utiliser le pindolol dans les cas de mélancolie ou de schizophrénie ayant résisté aux traitements classiques et cela au plus grand bénéfice des possibilités psychothérapeutiques : en effet, il ne s'agit plus d'anesthésier le malade mais de débloquer certaines de ses peurs.
Post Scriptum
Les travaux que j'ai publiés à ce sujet aboutissaient à la conclusion suivante :
"D'ores et déjà, il semble possible d'utiliser le pindolol (Visken*) dans les cas de mélancolie ou de schizophrénie ayant résisté aux traitements classiques et cela au plus grand bénéfice des possibilités psychothérapeutiques : en effet, il ne s'agit plus d'anesthésier le malade mais de débloquer certaines de ses peurs"
On a pleinement confirmé ce que nous affirmions il y a plus de 25 ans :
Pierre Blier de Montréal a montré que le pindolol raccourcit de dix jours le délai de réponse à la fluoxétine (Prozac*). David Bakish d'Ottawa a montré une action analogue par rapport à la néfazodone (Serzone*). Michel Isaac de Londres, l'a également vérifié avec la paroxétine, etc... (10° congrès du Collège Européen de neuropsychopharmacologie (ECNP) in Le Journal de Nervure, N°8, Nov 1997)...
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